中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 何志義

    缺血性腦血管病發(fā)病率逐年升高，其致殘率高，嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量。以往研究認(rèn)為，頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊導(dǎo)致管腔狹窄、血流動(dòng)力學(xué)改變是缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)標(biāo)志。近年來(lái)，隨著對(duì)血管病理生理學(xué)和內(nèi)皮細(xì)胞分子生物學(xué)研究的深入以及新的成像技術(shù)的迅速發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)許多腦缺血事件實(shí)際上源自易損性斑塊。

    何志義教授

    一、易損斑塊的概念及診斷標(biāo)準(zhǔn)

    易損性斑塊的病理學(xué)特征已達(dá)成共識(shí)，包括大的非均一性壞死脂質(zhì)核心（>斑塊體積的40%）、纖維帽較薄、斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和斑塊表面不規(guī)則，血管正向重構(gòu)、斑塊內(nèi)出血、血流嚴(yán)重紊亂、潰瘍和異常斑塊運(yùn)動(dòng)則誘發(fā)和加重了斑塊的不穩(wěn)定性。2003年發(fā)表的一份國(guó)際共識(shí)提出了易損斑塊的定義，并對(duì)其特征進(jìn)行了描述：①活動(dòng)性炎癥（單核或巨噬細(xì)胞有時(shí)伴T(mén)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)）；②薄纖維帽（厚度<65μm）伴大的脂核（脂質(zhì)成分>40%）；③內(nèi)皮細(xì)胞剝脫伴表面有血小板聚集；④有裂隙或受損傷的斑塊；⑤嚴(yán)重狹窄>90%.次要標(biāo)準(zhǔn)：①表面鈣化性結(jié)節(jié)；②黃色反光；③斑塊內(nèi)出血；④內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙；⑤擴(kuò)張性（正性）重塑。主要標(biāo)準(zhǔn)中一項(xiàng)或多項(xiàng)并存可以認(rèn)為患者發(fā)生臨床事件的危險(xiǎn)性高。

    二、影響頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性的因素及發(fā)生機(jī)制

    在頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展過(guò)程中，平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生穩(wěn)定斑塊的細(xì)胞外基質(zhì)成分，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞遷移和增殖，使膠原連接組織產(chǎn)生增加，提高斑塊硬度和纖維帽厚度，促進(jìn)斑塊穩(wěn)定；纖維帽變薄、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、脂質(zhì)含量增高及斑塊內(nèi)出血等均與粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性有關(guān)。

    1、局部炎癥反應(yīng)

    動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)的炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)增強(qiáng)可使斑塊表面纖維帽變薄，增加斑塊不穩(wěn)定性，導(dǎo)致斑塊破裂和血栓形成。

    在理化及生物等因素**下，內(nèi)皮細(xì)胞活化，其表面黏附因子及化學(xué)趨化因子表達(dá)增加，使血液中的脂類物質(zhì)透過(guò)血管內(nèi)皮細(xì)胞，被巨噬細(xì)胞吞噬，在內(nèi)皮細(xì)胞下聚集，形成泡沫細(xì)胞。這一過(guò)程使得膽固醇酯的聚集易化，進(jìn)一步導(dǎo)致脂質(zhì)核心增大，纖維帽變薄甚至破裂，形成易損斑塊。組織病理學(xué)觀察顯示破裂的斑塊含有較多的炎性細(xì)胞，以單核-巨噬細(xì)胞為主，也有一部分激活的T細(xì)胞和肥大細(xì)胞。巨噬細(xì)胞可分泌基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP），活化后的MMP可降解除多糖以外的全部細(xì)胞外基質(zhì)，使纖維帽變薄，促進(jìn)斑塊不穩(wěn)定性發(fā)展（圖1）?；罨腡細(xì)胞可以促進(jìn)斑塊內(nèi)單核巨噬細(xì)胞增殖、活化，并分泌γ-干擾素（IFN-γ），抑制平滑肌細(xì)胞（SMC）增殖，促進(jìn)其壞死或凋亡，導(dǎo)致基質(zhì)合成減少，并產(chǎn)生無(wú)法修復(fù)的基質(zhì)損傷，從而削弱斑塊纖維帽的穩(wěn)定性。
 

    圖1 參與動(dòng)脈粥樣硬化形成與發(fā)展的細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子參與炎癥細(xì)胞聚集和活化的有血管緊張素Ⅱ活性的增強(qiáng)、升高的動(dòng)脈血壓以及免疫激活等因素。同時(shí)高血糖、高血脂、氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）、血流動(dòng)力學(xué)改變及感染等因素也可導(dǎo)致炎性細(xì)胞在斑塊內(nèi)聚集。

    2、脂質(zhì)代謝異常

    低密度脂蛋白和極低密度脂蛋白以其天然和氧化形式被巨噬細(xì)胞所攝取，轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞沉積于血管內(nèi)膜下，在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展中扮演重要角色。ox-LDL是LDL的一種活性形式，可增強(qiáng)單核細(xì)胞的黏附、誘導(dǎo)單核細(xì)胞轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞，并降低巨噬細(xì)胞的移動(dòng)性，存在于炎癥部位的ox-LDL更容易被巨噬細(xì)胞吞噬形成泡沫細(xì)胞。ox-LDL是高度炎癥性和細(xì)胞毒性物質(zhì)，能夠誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞、血小板等釋放多種生長(zhǎng)因子和白細(xì)胞介素，導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞增殖、內(nèi)膜增厚及血小板聚集、血栓形成，對(duì)凝血、抗凝血系統(tǒng)產(chǎn)生不良影響。脂蛋白（Lp）可通過(guò)發(fā)動(dòng)及維持動(dòng)脈壁炎癥反應(yīng)促進(jìn)斑塊的發(fā)展。巖本（Iwamoto）等研究發(fā)現(xiàn)，Lp是老年患者頸動(dòng)脈易損斑塊及繼發(fā)的血管栓塞性疾病的***危險(xiǎn)因素。

    3、與炎癥有關(guān)的因子

    C-反應(yīng)蛋白（CRP）作為炎癥過(guò)程中最具標(biāo)志性的因子，被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過(guò)程中極具敏感性的檢測(cè)指標(biāo)。CRP可能通過(guò)3個(gè)方面直接影響動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性。①對(duì)斑塊內(nèi)脂核的影響。CRP沉積強(qiáng)度與脂質(zhì)沉積直接相關(guān)，在富含脂質(zhì)的斑塊中CRP免疫反應(yīng)最強(qiáng)。隆巴多（Lombardo）等報(bào)道，CRP>5mg/L為復(fù)雜頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的***危險(xiǎn)因素。②對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中纖維帽厚度的影響。布魯克（Bruke）等對(duì)突發(fā)冠心病死亡的患者尸檢發(fā)現(xiàn)血液中超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平較高組與hs-CRP水平較低組相比，患者血管內(nèi)薄纖維帽（厚度<150μm）的斑塊數(shù)目明顯增多，且易破裂。布拉施克（Blaschke）等的研究發(fā)現(xiàn)CRP能導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）凋亡，從而減少纖維帽的基質(zhì)合成，使纖維帽變薄。③對(duì)炎癥的影響。CRP可促使巨噬細(xì)胞分泌MMP-1,從而降解纖維帽的基質(zhì)成分，削弱纖維帽厚度，使斑塊脆性增加。有研究表明，hs-CRP可作為預(yù)測(cè)斑塊不穩(wěn)定性的指標(biāo)。

    MMPs是一類能降解細(xì)胞外基質(zhì)且結(jié)構(gòu)相似的蛋白酶的總稱。MMP-1可使穩(wěn)定致密的纖維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)斷裂為膠原片段，MMP-2及MMP-9進(jìn)一步降解膠原片段；MMP-3則可將其他MMP由酶原形式轉(zhuǎn)化為活性形式，并降解構(gòu)成細(xì)胞外基質(zhì)的其他主要成分，從而使纖維帽變薄，促進(jìn)易損斑塊發(fā)展。與MMP作用相反，基質(zhì)金屬蛋白酶抑制物（TIMP）作為MMP的生理抑制物，可抑制基質(zhì)降解，使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊趨于穩(wěn)定。

    白細(xì)胞介素-6（IL-6）可**巨噬細(xì)胞產(chǎn)生組織因子（TF）、MMP,促使血小板聚集、增加糖蛋白表達(dá)，并可使血管平滑肌細(xì)胞增生，從而使動(dòng)脈硬化斑塊由穩(wěn)定向不穩(wěn)定發(fā)展。

    CD40L可**內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞表達(dá)和釋放MMPs,并**內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）介導(dǎo)新生血管形成，從而影響斑塊穩(wěn)定性。有實(shí)驗(yàn)證明，應(yīng)用抗CD40L抗體可阻斷體內(nèi)90%以上CD40-CD40L系統(tǒng)的作用，并明顯抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展和斑塊破裂。

    4、新生血管的形成

    斑塊內(nèi)新生血管是僅由內(nèi)皮細(xì)胞圍成的管道，周圍沒(méi)有支撐的結(jié)締組織、基膜及感受血流或血壓的受體?；罨木奘杉?xì)胞可產(chǎn)生促進(jìn)血管生成的細(xì)胞因子，導(dǎo)致內(nèi)膜新生血管的形成；新生血管主要分布在斑塊的肩部和基底部，成為炎癥細(xì)胞和脂質(zhì)成分進(jìn)入斑塊的通路；此外，新生血管管壁發(fā)育不完善，基底膜不完整，故易于使斑塊破裂和出血。

    5、斑塊不穩(wěn)定性的其他相關(guān)因素

    血流對(duì)斑塊表面的機(jī)械沖擊力一直被認(rèn)為是導(dǎo)致斑塊表面發(fā)生破裂或潰瘍的因素之一，高血壓則更容易使斑塊處的血管發(fā)生擴(kuò)張或痙攣，導(dǎo)致斑塊變得不穩(wěn)定。洛維特（Lovett）等對(duì)血壓情況與斑塊表面潰瘍進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，脈壓可能是導(dǎo)致斑塊表面潰瘍較強(qiáng)的***因素。

    胰島素是血管平滑肌細(xì)胞的抗凋亡因子，在糖尿病患者中，由于胰島素活性下降而導(dǎo)致動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞凋亡增多，并促進(jìn)不穩(wěn)定斑塊形成。

    力學(xué)因素和斑塊鈣化程度對(duì)斑塊的進(jìn)展和穩(wěn)定性均有重要影響。頸動(dòng)脈中度狹窄（30%——70%）伴有薄纖維帽提示斑塊破裂的風(fēng)險(xiǎn)增高，根據(jù)測(cè)量的纖維帽厚度和血管狹窄程度可對(duì)患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層。血管緊張素Ⅱ可通過(guò)促進(jìn)斑塊內(nèi)新血管形成或出血、炎癥和擴(kuò)張性重塑而加重斑塊易損性。南達(dá)勒（Nandalur）等對(duì)102例頸動(dòng)脈狹窄程度≥50%的患者進(jìn)行CT血管造影（CTA）發(fā)現(xiàn)，頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的鈣化程度，而不是其絕對(duì)體積與頸動(dòng)脈狹窄患者斑塊的穩(wěn)定性相關(guān)，有助于對(duì)無(wú)癥狀頸動(dòng)脈狹窄患者進(jìn)行無(wú)創(chuàng)性風(fēng)險(xiǎn)分層。金屬硫蛋白（metallotbjonein）是應(yīng)答組織損傷的一種抗氧化蛋白，作為局部保護(hù)因子，可受不穩(wěn)定斑塊的觸發(fā)而過(guò)度表達(dá)。

    三、頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊與缺血性卒中的相關(guān)性頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊可通過(guò)多種途徑導(dǎo)致缺血性事件。

    1.粥樣硬化斑塊導(dǎo)致動(dòng)脈狹窄，遠(yuǎn)端相應(yīng)供血區(qū)腦組織灌注不足。頸動(dòng)脈狹窄引起的卒中占缺血性卒中的15%,頸動(dòng)脈狹窄>70%的患者年卒中發(fā)生率為13%,無(wú)癥狀者為l%——2%,且與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性有關(guān)。

    2.粥樣硬化斑塊破裂，表面粗糙，一方面介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，另一方面造成血液中有形成分聚集，最終導(dǎo)致血栓形成。

    3.粥樣硬化斑塊表面不規(guī)則。研究發(fā)現(xiàn)，校正管腔狹窄程度和斑塊厚度后，頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊表面不規(guī)則仍然可使缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)增高近3倍，表明其為缺血性卒中的***預(yù)測(cè)因素（圖2）。經(jīng)超聲檢查明確的斑塊表面不規(guī)則有助于篩查中、高危個(gè)體。

    圖2 頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊表面不規(guī)則增加缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)4.斑塊脫落。粥樣硬化斑塊內(nèi)成分的脫落可導(dǎo)致同側(cè)TIA甚至腦栓塞。

    四、頸動(dòng)脈易損斑塊的影像學(xué)檢測(cè)

    在與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊相關(guān)的腦缺血事件中，多數(shù)與斑塊不穩(wěn)定性有關(guān)。目前，對(duì)不穩(wěn)定斑塊的影像學(xué)檢查包括無(wú)創(chuàng)性的B超和磁共振（MRI）檢查以及有創(chuàng)性的血管內(nèi)超聲（IVUS）、光譜分析法、光學(xué)相干斷層攝影術(shù)（OCT）和血管內(nèi)鏡等。采用計(jì)算機(jī)輔助分析系統(tǒng)能減少主觀差錯(cuò)，提高準(zhǔn)確率。但無(wú)論何種方法，對(duì)斑塊穩(wěn)定性的檢測(cè)都與組織病理學(xué)檢查結(jié)果存在一定的差距。因此，也需要更多的臨床對(duì)照研究來(lái)驗(yàn)證和探討這些方法對(duì)易損性斑塊診斷的特異性和敏感性。

    五、頸動(dòng)脈粥樣硬化與缺血性腦血管病的治療

    目前常用的治療方法包括藥物治療和非藥物治療。非藥物治療包括手術(shù)治療：動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)（CEA）、顱內(nèi)外血管搭橋術(shù)等；血管內(nèi)介入治療：動(dòng)脈血管成形和支架置入術(shù)（CAS）等。CEA和CAS均能有效減少缺血性事件的發(fā)生，但在操作過(guò)程中有出現(xiàn)腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。在藥物治療方面，任何能夠改善血管內(nèi)皮功能、促進(jìn)斑塊內(nèi)基質(zhì)合成及減少降解的措施，均能增強(qiáng)斑塊的穩(wěn)定性，主要包括抗血小板、降壓、調(diào)脂、控制血糖和抗氧化治療等。阿司匹林是最常用的抗血小板藥，但部分患者可存在阿司匹林抵抗。與阿司匹林相比，氯吡格雷可使缺血性事件的發(fā)生率降低8.7%,而且具有長(zhǎng)期效應(yīng)。他汀類藥物，尤其是阿托伐他汀，不僅降脂療效確切，而且能改善血管內(nèi)皮功能，改善頸動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，具有縮小和穩(wěn)定斑塊的作用?？死锼贡龋–risby）等應(yīng)用普伐他汀（40mg/d）對(duì)24例有癥狀頸動(dòng)脈狹窄患者治療3個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，普伐他汀能減少頸動(dòng)脈斑塊內(nèi)脂質(zhì)、減輕脂質(zhì)過(guò)氧化和抑制MMP-2合成，減少細(xì)胞死亡，增加組織金屬蛋白酶抑制劑-1（TIMP-1）的生成和膠原蛋白沉積，從而促進(jìn)斑塊穩(wěn)定性。

    近年還有研究發(fā)現(xiàn)，通心絡(luò)可以劑量依賴性地降低血脂水平并抑制斑塊內(nèi)炎癥反應(yīng)，增加斑塊的穩(wěn)定性，防止其破裂而致缺血性腦血管病的發(fā)生。這一研究成果發(fā)表于《美國(guó)生理學(xué)雜志》，并被該雜志當(dāng)期配發(fā)的編輯部評(píng)論稱：通心絡(luò)膠囊可能成為降低血脂穩(wěn)定斑塊的有效制劑。

    目前，對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)病機(jī)制及其與缺血性腦血管病之間關(guān)系的研究已取得了一些進(jìn)展，但頸動(dòng)脈斑塊所致的缺血性腦血管病發(fā)病率仍然很高。如何早期識(shí)別斑塊不穩(wěn)定性，制定統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，探索新的治療方法，尚需進(jìn)一步研究。