慢性乙型肝炎（CHB）是一種病毒感染性疾病，但它所造成的病理損傷以及相關(guān)肝硬化、肝癌的發(fā)展都與免疫系統(tǒng)密切相關(guān)，而且病毒的控制與否以及抗病毒治療是否能夠長期有效都與機(jī)體免疫應(yīng)答的狀況密切相關(guān)。根據(jù)現(xiàn)有研究結(jié)果，我們提出了“廣義—狹義抗病毒理論”和“爬坡假說”，即只有通過免疫調(diào)節(jié)恢復(fù)機(jī)體主動的免疫應(yīng)答，才有可能最終清除病毒，達(dá)到最終痊愈。
 

    免疫系統(tǒng)是控制HBV感染并最終清除HBV的重要因素

    HBV、肝細(xì)胞和免疫系統(tǒng)是導(dǎo)致CHB的“三駕馬車”，三者之間相互作用、相互影響，決定著HBV感染的轉(zhuǎn)歸，其中免疫應(yīng)答是其中的決定性因素。通常CHB的自然病程分為免疫耐受期、免疫清除期、非活動或低（非）**期和再活動期四個階段。

    免疫耐受期，機(jī)體的免疫系統(tǒng)和病毒和平共處，幾乎不攻擊病毒，病情相對穩(wěn)定，疾病進(jìn)展緩慢。當(dāng)機(jī)體對病毒的免疫耐受狀態(tài)被打破，免疫系統(tǒng)即開始攻擊病毒，同時感染的肝細(xì)胞受累，肝臟不斷地被修復(fù)、損傷。HBV持續(xù)**與機(jī)體免疫應(yīng)答相互影響，導(dǎo)致CHB的發(fā)生、發(fā)展。當(dāng)病毒**能力顯著高于機(jī)體的免疫清除能力時，臨床上表現(xiàn)為病毒載量的持續(xù)上升；當(dāng)病毒**能力與機(jī)體清除病毒的能力大致相同時，機(jī)體的病毒載量處于穩(wěn)定的、相對不變的水平；當(dāng)機(jī)體對病毒的免疫清除能力顯著高于病毒**能力時，臨床上表現(xiàn)為病毒載量持續(xù)下降。顯然，在上述前兩種情況下，病毒**持續(xù)地誘導(dǎo)著機(jī)體的免疫應(yīng)答，從而導(dǎo)致肝臟發(fā)生不同程度的炎癥和肝細(xì)胞壞死，甚至發(fā)生肝纖維化等病理改變；而在非活動或低（非）**期，機(jī)體的免疫應(yīng)答有效控制病毒**后，肝臟的炎癥和壞死才得到緩解。因此，只有使機(jī)體產(chǎn)生了有效的抗病毒免疫應(yīng)答，才能真正達(dá)到臨床上完全控制病毒**甚至清除病毒的目的。

    免疫應(yīng)答缺陷導(dǎo)致病毒感染遷延不愈

    免疫應(yīng)答對病毒的清除有著重要作用，而CHB患者體內(nèi)的免疫應(yīng)答卻存在著缺陷，使得機(jī)體不能清除病毒，導(dǎo)致病毒反復(fù)，病情遷延。特異性T細(xì)胞免疫應(yīng)答是清除病毒的最重要因素，但在CHB患者中，特異性T細(xì)胞功能頻率降低，功能衰竭，從而無法清除病毒。同樣，在CHB患者體內(nèi)，抗原提呈功能最為強(qiáng)大的樹突狀細(xì)胞（DC）的數(shù)量和功能均存在缺陷，輔助性T細(xì)胞反應(yīng)的能力降低，因而不能協(xié)助細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）有效地清除體內(nèi)HBV。

    不但正向的免疫應(yīng)答在CHB患者體內(nèi)發(fā)生了功能缺陷，而且負(fù)向的免疫調(diào)節(jié)因素反而增強(qiáng)，二者共同抑制了有效的免疫應(yīng)答，可表現(xiàn)為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的數(shù)量增加，抑制性的共**分子PD-1及其配體PD-L1表達(dá)也明顯升高。持續(xù)增強(qiáng)的負(fù)性調(diào)節(jié)信號嚴(yán)重?fù)p傷了病毒特異性CTL抗病毒功能，致使病毒在體內(nèi)持續(xù)**。

    抗病毒治療過程中的免疫學(xué)改變

    目前乙型肝炎的抗病毒治療主要有核苷（酸）類似物（如拉米夫定、阿德福韋酯等）和IFN-α。核苷（酸）類似物的靶點是HBVDNA聚合酶，雖然能夠較強(qiáng)地抑制HBVDNA的**，但不直接作用于蛋白質(zhì)翻譯過程，僅僅通過減少合成病毒抗原的模板——mRNA來降低抗原表達(dá)。IFN-α雖然有直接抗病毒作用和部分免疫調(diào)節(jié)作用，但也不能對病毒生活周期的每個環(huán)節(jié)發(fā)揮抑制作用，其中免疫調(diào)節(jié)所獲得的持久免疫控制是IFN-α療效維持的關(guān)鍵因素。因此，有效的抗病毒治療始終離不開機(jī)體免疫系統(tǒng)自身功能的恢復(fù)。

    CHB治療目的是最大限度地長期抑制病毒，延緩或阻止疾病進(jìn)展。理想的抗病毒治療經(jīng)歷三個階段的重要變化：①病毒載量降低到檢測水平之下，血清ALT恢復(fù)到正常水平；②發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換；③發(fā)生HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。在每個階段機(jī)體抗HBV免疫反應(yīng)是不同的。

    抗病毒治療獲得HBVDNA抑制相關(guān)的免疫學(xué)改變

    早在1996年，Marinos等發(fā)現(xiàn)拉米夫定抗病毒治療后，雖然病毒載量被完全抑制，但只有一部分拉米夫定治療的患者呈現(xiàn)顯著的CD4+T淋巴細(xì)胞反應(yīng)，這一結(jié)果提示抗病毒治療后患者的抗病毒免疫反應(yīng)不同。Boni等發(fā)現(xiàn)在拉米夫定治療早期CD4+T淋巴細(xì)胞反應(yīng)性增高，但6個月后又恢復(fù)到治療前水平，HBV特異性CTL反應(yīng)也不能長期維持，因而患者很難維持長期、持續(xù)的病毒學(xué)反應(yīng)。同樣，阿德福韋酯雖然可以更好地抑制HBV**，提高CHB患者的髓樣DC（mDC）數(shù)量和功能，但也不能使CD4+T淋巴細(xì)胞功能完全恢復(fù)。Evans發(fā)現(xiàn)替比夫定或拉米夫定抗病毒治療后，患者體內(nèi)病毒特異性CD8+T細(xì)胞上PD-1分子表達(dá)顯著下降，而且下降的程度和患者HBVDNA水平顯著正相關(guān)。我們實驗室的研究也發(fā)現(xiàn)，恩替卡韋抗病毒治療后，患者體內(nèi)Treg/Th17比值下降的程度和患者HBVDNA水平顯著正相關(guān)。由此可見，在抗病毒治療的第一階段，HBcAg特異性CTL反應(yīng)、PD-1分子、Treg/Th17比值等可以預(yù)測HBVDNA的降低，但我們也能看到，在這個階段機(jī)體抗HBV免疫反應(yīng)的恢復(fù)是暫時的，并不持久。

    抗病毒治療獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換相關(guān)的免疫學(xué)改變

    臨床上，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換被認(rèn)為是CHB重要的預(yù)后判斷指標(biāo)。Stoop等研究發(fā)現(xiàn)，HBeAg陽性患者外周血內(nèi)的Treg水平高于HBeAg陰性患者，而且PEG-IFN-α2b治療有效的患者比無效的患者外周血內(nèi)有更高水平的Treg。事實上，其他重要的免疫細(xì)胞如漿細(xì)胞樣DC（pDC）數(shù)量變化與患者HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換密切相關(guān)。不僅是免疫細(xì)胞，細(xì)胞因子的變化也可與患者HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換相關(guān)。Rossol等研究發(fā)現(xiàn)，IL-12的變化與HBeAg陽性患者抗病毒治療后的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換有關(guān)。值得一提的是，侯金林教授課題組最近的研究發(fā)現(xiàn)，抗病毒治療后的第12周，患者血漿內(nèi)IL-21水平可以預(yù)測患者HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。實際上，一些關(guān)鍵的免疫調(diào)節(jié)分子也與HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換有關(guān)，Evans進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，PD-1分子在HBeAg陽性患者病毒特異性CD8+T細(xì)胞上的表達(dá)較HBeAg陰性患者顯著下降。由此可見，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換階段，病毒特異性T淋巴細(xì)胞反應(yīng)、關(guān)鍵免疫細(xì)胞（mDC、pDC等）增多、細(xì)胞因子升高（IL-12、IL-10、IL-21等），以及關(guān)鍵免疫調(diào)節(jié)分子（如PD-1分子）得到了恢復(fù)。

    抗病毒治療獲得HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換相關(guān)的免疫學(xué)改變

    HBsAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換，即HBsAg消失并出現(xiàn)抗-HBs，是抗病毒治療的終極目標(biāo)，也是最難達(dá)到的第三步。特別值得強(qiáng)調(diào)的是，到目前為止，鮮有關(guān)于第三階段免疫學(xué)指標(biāo)的報道。究竟是什么機(jī)制限制著HBsAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換呢？目前的研究還未闡明。Sarrecchia等最早報道了1例HBsAg陰性、抗-HBe和抗-HBs均陽性的慢性淋巴細(xì)胞白血病病例，該患者應(yīng)用針對B細(xì)胞的抗腫瘤藥物利妥昔單抗后，導(dǎo)致HBV感染的復(fù)發(fā)，并最終進(jìn)展為肝衰竭而死亡。隨后，其他實驗室也相繼報道了這一現(xiàn)象。上述研究結(jié)果提示，B細(xì)胞可能在HBsAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換中扮演著重要的角色。我們通過對CHB患者和發(fā)生血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者進(jìn)行對比分析，發(fā)現(xiàn)IFN-α治療后發(fā)生HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者血漿中的IgG和IgM的水平明顯低于CHB患者；同時還發(fā)現(xiàn)，針對HBsAg的特異性B細(xì)胞功能的恢復(fù)與HBsAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換密切相關(guān)。

    通過“廣義”抗病毒治療，恢復(fù)機(jī)體免疫應(yīng)答

    “廣義”和“狹義”的抗病毒治療理論

    綜上所述，我們提出了“廣義”和“狹義”的抗病毒治療理論。目前的抗病毒治療僅僅抑制病毒的**，而無法肅清病毒抗原和HBVcccDNA，是一個“狹義”的抗病毒治療；基于對HBV**周期和CHB發(fā)病機(jī)制的看法，要想最終到達(dá)肅清cccDNA，唯有通過恢復(fù)機(jī)體自身的自然免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)對，特異性地清除HBV感染細(xì)胞，使殘留于肝細(xì)胞內(nèi)的HBVcccDNA降解，達(dá)到徹底根治HBV感染的目的，這被稱為“廣義”的抗病毒治療。

    其實，人們很早就已經(jīng)在無意識下開始應(yīng)用“廣義”抗病毒理論，通過各種方法恢復(fù)患者自身免疫系統(tǒng)，達(dá)到治療CHB的目的。IIan等最早報道了將抗-HBe和抗-HBs抗體雙陽性供者的骨髓輸注到CHB患者的體內(nèi)，結(jié)果達(dá)到了完全清除HBV的效果。我們應(yīng)用自體細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（CIK）移植的方法治療CHB也取得了較好的治療效果，與對照組相比，治療組患者有很高的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，通過進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，CIK的治療效果與其部分恢復(fù)機(jī)體mDC的功能密切相關(guān)。

    “爬坡假說”

    根據(jù)目前的研究結(jié)果和臨床觀察到的現(xiàn)象，CHB抗病毒治療須跨越三座“大山”才有可能使患者恢復(fù)健康。這三座“大山”是：①病毒持續(xù)存在，病毒持續(xù)**，存在大量病毒抗原和cccDNA；②肝臟病理學(xué)異常，肝臟炎癥、壞死、纖維化等。③機(jī)體抗HBV免疫應(yīng)答低下，機(jī)體固有和特異性免疫損傷及肝臟免疫耐受增強(qiáng)。基于上述原理，我們又提出了CHB治療的“爬坡假說”，即應(yīng)首先進(jìn)行最基本的抗病毒治療，有效抑制HBVDNA**和抗原合成，為機(jī)體免疫功能的恢復(fù)“減壓”；同時進(jìn)行保護(hù)肝臟的治療，阻斷肝臟炎癥反應(yīng)和纖維化進(jìn)程。僅抑制病毒**似乎仍無法恢復(fù)受損的免疫系統(tǒng)，須借助外力進(jìn)一步提高機(jī)體抗病毒免疫功能，即在抗病毒和保肝治療基礎(chǔ)上聯(lián)合有效的免疫調(diào)節(jié)治療，幫助患者發(fā)生HBeAg和HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，充分恢復(fù)患者抗病毒免疫應(yīng)答，最終達(dá)到持久清除病毒、恢復(fù)機(jī)體保護(hù)性免疫的目的。

    最終，在“廣義和狹義抗病毒理論”和“爬坡假說”的指導(dǎo)下，如何運用現(xiàn)有的抗病毒藥物聯(lián)合應(yīng)用免疫治療手段，降低機(jī)體內(nèi)的病毒載量，誘導(dǎo)恢復(fù)機(jī)體自身的免疫系統(tǒng)，最終達(dá)到將HBV徹底從機(jī)體中清除的目的，還有很長的一段路要走。

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