近日來自瑞士蘇黎世大學(xué)的研究人員在癌癥研究中發(fā)現(xiàn)了一種可保護(hù)癌細(xì)胞耐受化療的細(xì)胞剎車，基于這一研究發(fā)現(xiàn)他們可以驗(yàn)證出哪種藥物治療可能對癌癥無效。相關(guān)研究成果發(fā)表在《自然—結(jié)構(gòu)與分子生物學(xué)》（Nature Structural and Molecular Biology）雜志上，為推動開發(fā)出有前景的治療奠定了分子基礎(chǔ)。

    盡管許多抗癌藥物已在臨床上使用了數(shù)十年，然而對于它們的作用模式卻仍不清楚。新研究結(jié)果對過去認(rèn)為的并通過實(shí)驗(yàn)支持的關(guān)于化療藥物拓?fù)洚悩?gòu)酶（Topoisomerase）I抑制劑喜樹堿（Camptothecin）及衍生物的作用機(jī)制提出了質(zhì)疑。

    問題：緊急細(xì)胞剎車制約了療效

    長期以來，top1抑制的毒性作用被歸因?yàn)槠湓斐闪穗p鏈DNA斷裂，導(dǎo)致了不可逆的DNA復(fù)制停滯。蘇黎世大學(xué)分子癌癥研究所Massimo Lopes教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組現(xiàn)在確定了癌細(xì)胞保護(hù)自身對抗Top1抑制劑引起的損傷的機(jī)制。利用電子顯微鏡，研究人員證實(shí)Top1抑制劑導(dǎo)致DNA復(fù)制過程中形成的復(fù)制叉發(fā)生了結(jié)構(gòu)重建，形成了“反轉(zhuǎn)”的復(fù)制叉，或“雞腳（chicken-foot）”樣的結(jié)構(gòu)。復(fù)制叉的這種重塑為癌細(xì)胞提供了時間修復(fù)損害的DNA，因而能夠防止不同程度細(xì)胞毒性染色體斷裂。

    Massimo Lopes 對研究結(jié)果發(fā)表評論說：“直到現(xiàn)在，假定的Top1抑制劑的作用機(jī)制可比作火車疾馳向一個障礙物，如果沒有剎車就會不可避免地最終發(fā)生脫軌。我們現(xiàn)在發(fā)生了這種緊急剎車，細(xì)胞通過激活自身保護(hù)其耐受這些抑制劑。”對這一研究作出重要貢獻(xiàn)的Arnab Ray-Chaudhuri表示：“由于發(fā)現(xiàn)了這一機(jī)制，我們現(xiàn)在了解了為什么這些藥物化療效果通常不如預(yù)期的原因。”

    在很多年前科學(xué)家們就假定過這樣的DNA結(jié)構(gòu)的存在，然而目前只有Lopes的研究小組在人類細(xì)胞中證實(shí)了這一點(diǎn)。

    解決方案：使緊急剎車失效

    新研究發(fā)現(xiàn)揭示了一個有趣的巧合：近期作為新型癌癥治療潛在靶點(diǎn)引起廣泛關(guān)注的，被證實(shí)與聚ADP核糖聚合酶（PARPS）重構(gòu)有關(guān)的一個酶家族可以拉動這一緊急剎車。PARP抑制劑可以提高癌細(xì)胞對損傷DNA的不同藥物包括Top1抑制劑的敏感性。新研究揭示了原因：PARP抑制劑阻礙了復(fù)制叉的反轉(zhuǎn)，提高了Top1抑制劑引起的染色體斷裂數(shù)。Massimo Lopes和他的研究團(tuán)隊(duì)因此為臨床觀察結(jié)果提供了清楚的分子基礎(chǔ)，并為推動有前景的治療鋪平了道路。

    Massimo Lopes的研究小組目前正在研究其他類型的化療藥物是否激活了相同或相似的機(jī)制，哪些細(xì)胞因子參與了這一分子“緊急剎車”。其目標(biāo)是鑒別出這一機(jī)制不活躍的腫瘤，或通過藥物抑制這一機(jī)制以改善化療的效果。