天然藥物新藥研究技術(shù)要求

　　一、概述

　　本技術(shù)要求所指的天然藥物是指在現(xiàn)代醫(yī)藥理論指導(dǎo)下使用的天然藥用物質(zhì)及其制劑.其來源包括植物、動物和礦物,一般不包括來源于基因修飾動植物的物質(zhì)、經(jīng)微生物發(fā)酵或經(jīng)化學(xué)等修飾的物質(zhì).

　　天然藥物的研反應(yīng)關(guān)注以下幾點:一是以現(xiàn)代醫(yī)藥理論指導(dǎo)臨床試驗方案設(shè)計與評價;二是活性成份的確定應(yīng)有充分的依據(jù);三是應(yīng)有充分的試驗數(shù)據(jù)說明處方合理性、非臨床和臨床的有效性以及安全性;四是保證資源的可持續(xù)利用.

　　天然藥物研發(fā)和注冊應(yīng)遵循《藥品注冊管理辦法》附件1的注冊分類和相關(guān)要求.

　　本技術(shù)要求圍繞天然藥物本身的特點進(jìn)行闡述,研究的具體內(nèi)容和設(shè)計方法可參照相關(guān)的中藥、天然藥物或化學(xué)藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則.

　　二、一般原則

　　天然藥物的研制應(yīng)當(dāng)符合現(xiàn)代醫(yī)藥理論,注重試驗研究證據(jù),體現(xiàn)臨床應(yīng)用價值,保證藥物的安全有效和質(zhì)量穩(wěn)定均一.

　　為保障資源的可持續(xù)利用及保護生態(tài)環(huán)境,天然藥物一般不應(yīng)以野生動植物為原材料,若確需使用非重點保護野生動植物為原材料的,應(yīng)提供相關(guān)研究資料證明相應(yīng)品種的生產(chǎn)不會對資源及生態(tài)環(huán)境產(chǎn)生不利影響,如可使用不影響其生長、繁殖的藥用部位為原材料等.

　　應(yīng)對天然藥物進(jìn)行系統(tǒng)的化學(xué)成分研究,明確所含大類成份的結(jié)構(gòu)類型及主要成分的結(jié)構(gòu),并應(yīng)研究確定活性成份.

　　藥理毒理學(xué)試驗、早期臨床試驗用樣品均應(yīng)在固定工藝后制備,如不能保證中試樣品與生產(chǎn)規(guī)模的樣品基本一致,應(yīng)該使用生產(chǎn)規(guī)模的樣品進(jìn)行以上研究.Ⅲ期臨床試驗用樣品應(yīng)采用生產(chǎn)規(guī)模的樣品.應(yīng)在申報資料中提供藥理毒理試驗所用受試物的配制、質(zhì)量檢查和貯存等相關(guān)資料.

　　天然藥物復(fù)方制劑是由多個提取物組成的制劑,各提取物應(yīng)為已上市單方制劑的原料藥.應(yīng)采用主要藥效學(xué)試驗或毒理研究證明組方的合理性,必要時應(yīng)說明處方組成之間的相互作用.

　　天然藥物新藥非臨床安全性研究應(yīng)遵循藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范(GLP),并在通過國家食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證的藥物非臨床安全性評價研究機構(gòu)進(jìn)行.

　　天然藥物應(yīng)進(jìn)行體內(nèi)過程的探索研究,以主要活性成份進(jìn)行體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄研究,了解其藥代動力學(xué)基本特點.

　　天然藥物應(yīng)提供充分的非臨床有效性和安全性研究資料,并進(jìn)行作用機理研究.天然藥物臨床有效性應(yīng)當(dāng)采用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)方法和標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價,適應(yīng)癥應(yīng)采用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)術(shù)語規(guī)范描述.天然藥物臨床試驗應(yīng)遵循藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范(GCP),并在通過國家藥物臨床試驗機構(gòu)資格認(rèn)證的機構(gòu)進(jìn)行.臨床試驗設(shè)計及評價標(biāo)準(zhǔn)需參照化學(xué)藥品臨床試驗相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則.

　　申請人申請?zhí)烊凰幬锱R床試驗時既可一次性申請進(jìn)行臨床試驗并提供支持臨床試驗的藥學(xué)和非臨床試驗資料,也可根據(jù)具體情況申請階段性(Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期)臨床試驗,并可分階段提供支持相應(yīng)臨床試驗的非臨床安全性試驗資料和藥學(xué)資料.階段性臨床試驗完成后,可以按補充申請的方式申請下一階段的臨床試驗.

　　三、藥學(xué)研究

　　為保證上市后天然藥物質(zhì)量的穩(wěn)定均一,應(yīng)對天然藥物的生產(chǎn)進(jìn)行全過程質(zhì)量控制.應(yīng)研究明確天然藥物所含活性成份,并建立全面反應(yīng)天然藥物質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn).

　　(一)原材料

　　本技術(shù)要求中的"原材料"是指制備制劑處方中提取物所用的起始原料.

　　1.應(yīng)明確植物性原材料的基原、藥用部位、產(chǎn)地、采收期、產(chǎn)地加工等信息.包含多種基原的,應(yīng)使用其中一種基原.

　　2.應(yīng)說明保證所用原材料質(zhì)量符合要求的方法.采用栽培植物的藥用部位入藥的,應(yīng)參照中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GAP)有關(guān)要求,說明保證原材料質(zhì)量穩(wěn)定的方法和條件.采用野生動植物的藥用部位入藥的,應(yīng)說明保證資源可持續(xù)利用的措施,提供藥品生產(chǎn)對藥材資源、生態(tài)環(huán)境等影響的評估報告.

　　3.應(yīng)提供由具資質(zhì)單位出具的原材料的鑒定證明,及相關(guān)研究資料.

　　4.應(yīng)建立原材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn).質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的質(zhì)控項目應(yīng)能反應(yīng)原材料的質(zhì)量,并體現(xiàn)其特點.對于可能有摻雜、摻偽的藥材應(yīng)進(jìn)行研究,并在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中建立相應(yīng)質(zhì)控項目.

　　5.應(yīng)明確原材料的包裝材料或容器、貯存條件及貯存期.

　　6.原材料為源于動物的藥用部位或礦物的,可參照上述植物原材料的相關(guān)要求.以動物性原材料入藥的,應(yīng)對相關(guān)病原微生物進(jìn)行滅活等研究.

　　(二)提取物

　　本技術(shù)要求中的"提取物"是指天然藥物制劑處方中直接供制備制劑用的原料藥.

　　1.應(yīng)明確提取物制備前原材料的前處理方法及條件.應(yīng)提供提取物中外源性有害物質(zhì)的研究資料,包括重金屬及其他有害元素、農(nóng)藥、真菌毒素等.

　　2.應(yīng)研究確定合理的制備工藝.以活性成份為指標(biāo)進(jìn)行生產(chǎn)工藝路線、方法及參數(shù)等研究,盡可能多地保留活性成份,減少雜質(zhì).研究明確生產(chǎn)全過程質(zhì)量控制的方法,確定符合規(guī)?；a(chǎn)要求的生產(chǎn)工藝.

　　3.應(yīng)在深入而系統(tǒng)的化學(xué)成分研究的基礎(chǔ)上,建立天然藥物提取物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn).除應(yīng)建立活性成份的質(zhì)控項目,并規(guī)定合理的含量范圍外,多成份天然藥物提取物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中還應(yīng)采用適宜的方法(如指紋圖譜等)全面反應(yīng)所含成分的信息.

　　4.應(yīng)研究確定提取物的包裝材料或容器、貯存條件、有效期等.

　　5.應(yīng)建立生產(chǎn)過程中所用材料(如大孔吸附樹脂等)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),明確處理方法及條件等;應(yīng)明確所用關(guān)鍵設(shè)備的工作原理、關(guān)鍵參數(shù)等.

　　(三)制劑

　　1.應(yīng)明確所用輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、來源、質(zhì)量狀況;如需精制,應(yīng)明確精制的方法、條件及標(biāo)準(zhǔn).

　　2.天然藥物制劑應(yīng)以提取物投料.應(yīng)明確保證批與批之間制劑質(zhì)量穩(wěn)定均一的措施和方法.應(yīng)根據(jù)活性成份理化性質(zhì)、體外釋放特點及藥代研究數(shù)據(jù),進(jìn)行制劑處方及成型工藝研究,確定合理的輔料種類、用量及制劑成型工藝.研究明確生產(chǎn)全過程質(zhì)量控制的方法,確定符合規(guī)?；a(chǎn)要求的生產(chǎn)工藝.

　　3.應(yīng)在充分研究的基礎(chǔ)上,研究建立天然藥物制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn).應(yīng)建立全面反應(yīng)制劑質(zhì)量的檢測項目,反應(yīng)不同批次之間制劑質(zhì)量的穩(wěn)定均一.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中除應(yīng)建立活性成份的質(zhì)控項目,并規(guī)定合理的含量范圍外,多成份天然藥物制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中還應(yīng)采用適宜的方法(如指紋圖譜等)全面反應(yīng)所含成分的信息.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中相關(guān)要求的確定應(yīng)以Ⅲ期臨床試驗用樣品的質(zhì)量為主要依據(jù).必要時還應(yīng)采用能夠反應(yīng)制劑質(zhì)量的生物學(xué)方法.

　　4.應(yīng)研究確定制劑的包裝、貯存條件、有效期等.應(yīng)明確直接接觸藥品的包裝材料或容器的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及選用依據(jù),必要時進(jìn)行包裝材料與藥物的相容性研究.

　　5.應(yīng)明確生產(chǎn)過程中所用材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、處理方法及條件等;明確所用關(guān)鍵設(shè)備的工作原理、關(guān)鍵參數(shù)等.

　　(四)分階段申請臨床試驗的藥學(xué)要求

　　天然藥物新藥的研究可根據(jù)探索性研究的需要分階段申請臨床試驗,并參照以下各階段的要求完成相應(yīng)的藥學(xué)研究.一次性申請全部臨床試驗的,可參照Ⅲ期臨床試驗的要求.

　　1.申請進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗:應(yīng)固定原材料的基原、產(chǎn)地、采收期等;明確提取物的生產(chǎn)工藝路線,固定關(guān)鍵參數(shù);提供劑型選擇的依據(jù);完成中試研究;建立原材料、提取物、制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案.若含毒性成份應(yīng)建立其質(zhì)量控制方法.

　　2.申請進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗:應(yīng)建立初步的全過程質(zhì)量控制體系,能夠基本保證不同批次臨床試驗用樣品質(zhì)量的穩(wěn)定均一.除可根據(jù)規(guī)?；a(chǎn)的需要對成型工藝等進(jìn)行調(diào)整、為滿足臨床試驗的需要對規(guī)格進(jìn)行研究外,其余工藝應(yīng)固定.應(yīng)建立原材料、提取物、制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),以及輔料、生產(chǎn)過程所用材料、直接接觸藥品的包裝材料等的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案;完成提取物及制劑的初步穩(wěn)定性考察,有效期滿足臨床試驗的需要.

　　3.申請進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗:應(yīng)建立全過程質(zhì)量控制體系.建立較完善的原材料質(zhì)量控制方法;提取物及制劑的生產(chǎn)工藝穩(wěn)定,并符合規(guī)?；a(chǎn)的需要,明確詳細(xì)的提取物及制劑"生產(chǎn)工藝";建立較完整的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系,能夠采用適當(dāng)?shù)闹笜?biāo)和方法全面反應(yīng)原材料、提取物及制劑的質(zhì)量.應(yīng)保證所用輔料、生產(chǎn)過程所用材料、直接接觸藥品的包裝材料等的質(zhì)量穩(wěn)定;制劑的有效期滿足臨床試驗的需要.

　　(五)上市前的藥學(xué)要求

　　1.應(yīng)建立完善的全過程質(zhì)量控制體系,基本保證上市后不同批次藥品質(zhì)量的穩(wěn)定均一.

　　應(yīng)建立完善的原材料質(zhì)量控制方法.保證原材料質(zhì)量的相對穩(wěn)定和資源的可持續(xù)利用.

　　提取物及制劑的生產(chǎn)工藝成熟、穩(wěn)定,相關(guān)質(zhì)量控制方法、要求及關(guān)鍵設(shè)備等明確.明確詳細(xì)的提取物及制劑"生產(chǎn)工藝".

　　應(yīng)建立完整的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系,在原材料、提取物及制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中建立活性成份的檢測方法,采用適當(dāng)?shù)闹笜?biāo)和方法全面反應(yīng)原材料、提取物及制劑的質(zhì)量.應(yīng)保證所用輔料、生產(chǎn)過程所用材料、直接接觸藥品的包裝材料等的質(zhì)量穩(wěn)定.

　　2.明確原材料、提取物及制劑的包裝材料、貯存條件及有效期(貯存期).

　　3.完成臨床試驗用樣品與擬上市產(chǎn)品之間的質(zhì)量對比研究和分析,能夠保證上市后藥品的質(zhì)量與臨床試驗用樣品一致.

　　四、藥理毒理學(xué)研究

　　天然藥物新藥的藥理毒理申報資料包括主要藥效學(xué)、毒理學(xué)、藥代動力學(xué)研究資料.此外,還包括活性成份篩選、確認(rèn)等支持立題依據(jù)的藥理毒理研究資料.

　　(一)非臨床有效性研究

　　應(yīng)重視天然藥物活性成份篩選、確認(rèn)階段的藥效學(xué)研究,為天然藥物立題提供支持依據(jù).

　　應(yīng)關(guān)注天然藥物非臨床有效性研究的劑量探索.藥效學(xué)試驗受試物所采用的劑量應(yīng)在預(yù)試驗的基礎(chǔ)上確定.對于主要藥效學(xué)試驗的關(guān)鍵指標(biāo),應(yīng)進(jìn)行量效關(guān)系的研究.必要時,還應(yīng)與陽性對照藥進(jìn)行量效關(guān)系的比較研究.

　　應(yīng)進(jìn)行天然藥物作用機制和作用特點的研究,為臨床試驗合理設(shè)計提供必要的信息.

　　(二)非臨床安全性研究

　　非臨床安全性評價的項目及內(nèi)容應(yīng)符合相關(guān)安全性研究技術(shù)指導(dǎo)原則的要求.

　　天然藥物的非臨床安全性評價主要包括急性毒性、長期毒性、安全藥理學(xué)、生殖毒性、遺傳毒性試驗,必要時還需進(jìn)行致癌性等試驗研究;根據(jù)天然藥物給藥途徑、制劑特點等,可能需進(jìn)行相應(yīng)的制劑安全性試驗(過敏性試驗、溶血性試驗、局部刺激性試驗)、依賴性試驗等.

　　對于單一有效成分制成的天然藥物,應(yīng)當(dāng)提供全套的毒理學(xué)研究資料,并在毒理學(xué)試驗中伴隨毒代動力學(xué)研究.成份相對明確的多成份制成的天然藥物,鼓勵進(jìn)行毒代動力學(xué)探索研究.必要時,天然藥物還應(yīng)進(jìn)行毒性機理的探索研究.

　　一般情況下,安全藥理學(xué)、急性毒性、長期毒性和遺傳毒性試驗資料或文獻(xiàn)資料應(yīng)在申請臨床試驗時提供.臨床試驗前應(yīng)采用兩種哺乳動物(其中一種為非嚙齒類)進(jìn)行長期毒性試驗.生殖毒性試驗資料可根據(jù)臨床試驗的用藥人群分別在分階段申請臨床或申請生產(chǎn)時提供.

　　毒理學(xué)試驗中動物給藥時限的確定應(yīng)考慮擬申請的適應(yīng)癥、擬定的臨床療程以及上市后的實際用藥情況(如長期或反復(fù)用藥).一般情況下,給藥途徑應(yīng)與臨床擬給藥途徑相一致.若為特殊給藥途徑,也可考慮采用能更充分暴露毒性的其他給藥途徑.

　　(三)非臨床藥代動力學(xué)研究

　　有效成分制成的天然藥物應(yīng)進(jìn)行非臨床藥代動力學(xué)研究.可參考《藥物非臨床藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》.同時,應(yīng)當(dāng)充分考慮天然藥物不同于化學(xué)藥物的一些藥代動力學(xué)特點,對天然藥物體內(nèi)過程適宜性評價應(yīng)當(dāng)充分結(jié)合藥物的作用特點,開展活性代謝產(chǎn)物的跟蹤研究.鼓勵在天然藥物研發(fā)的早期進(jìn)行體內(nèi)過程的評價研究,為給藥途徑的確定及后續(xù)研發(fā)提供參考數(shù)據(jù).

　　多成份天然藥物,在盡可能多地了解所含成分體內(nèi)暴露程度的基礎(chǔ)上,鼓勵選擇其中能反應(yīng)主要藥效的主要活性成份進(jìn)行非臨床藥代動力學(xué)探索性研究.

　　進(jìn)行非臨床藥代動力學(xué)研究時,應(yīng)在不同給藥劑量下考察天然藥物主要活性成份的機體暴露情況,研究劑量與暴露的相關(guān)性,以解釋藥效學(xué)和毒理學(xué)試驗結(jié)果.非臨床藥代動力學(xué)研究的首選動物應(yīng)盡可能與藥效學(xué)和/或毒理學(xué)試驗所用動物一致,并盡可能在清醒狀態(tài)下試驗,最好對同一動物選擇合適的采樣點多次采樣來進(jìn)行測定.一般情況下,受試動物應(yīng)采用雌雄各半,若發(fā)現(xiàn)動力學(xué)特征存在明顯性別差異,則應(yīng)增加動物數(shù)量以識別性別差異.

　　若臨床試驗中涉及到天然藥物擬與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用的試驗內(nèi)容,應(yīng)當(dāng)對該天然藥物與擬聯(lián)合用藥的已上市藥品的相互作用進(jìn)行研究,包括通過體外和體內(nèi)藥物代謝研究來評價藥物間可能存在的相互作用.

　　(四)復(fù)方制劑

　　天然藥物復(fù)方制劑除按照上述非臨床有效性、安全性研究等內(nèi)容進(jìn)行研究之外,還應(yīng)關(guān)注立項階段的組方合理性研究,提供充分的試驗數(shù)據(jù),以支持其復(fù)方立題的合理性.

　　一般情況下,天然藥物復(fù)方制劑應(yīng)明確處方中已上市各提取物的藥理作用特點,說明其在該復(fù)方制劑中所起的藥效學(xué)作用.應(yīng)開展配伍有效性研究,證明配伍的科學(xué)性、合理性;應(yīng)進(jìn)行復(fù)方配比研究,證明配伍的最佳配比.天然藥物復(fù)方制劑的配伍配比研究,應(yīng)以探索并確定其藥物特點及臨床優(yōu)勢為目標(biāo),針對其組方目的(如增效、減毒等),結(jié)合擬申請適應(yīng)癥,選擇合適的主要藥效模型進(jìn)行研究.必要時,還需提供支持其處方組成的相互作用的藥代動力學(xué)研究依據(jù).對于以減毒為目的組成的復(fù)方制劑,應(yīng)提供與含毒性成份的提取物比較的長期毒性試驗資料,探索減毒的可能機制,或選擇其他合適的毒性試驗進(jìn)行比較研究,為其處方合理性提供支持依據(jù).

　　(五)申請不同階段臨床試驗的非臨床安全性要求

　　為降低研發(fā)風(fēng)險,申請人可以申請不同階段臨床試驗.對申請進(jìn)行早期臨床試驗的品種,其非臨床安全性評價資料有不同要求.

　　長期毒性試驗的給藥期限通常與擬申請臨床試驗的期限、臨床適應(yīng)癥有關(guān).申請不同臨床階段所需的長期毒性試驗給藥期限有所不同,具體期限可參照《藥物重復(fù)給藥毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》.需要進(jìn)行遺傳毒性試驗的天然藥物,一般應(yīng)在臨床試驗前完成標(biāo)準(zhǔn)組合的遺傳毒性試驗.若標(biāo)準(zhǔn)組合試驗出現(xiàn)可疑或陽性試驗結(jié)果,應(yīng)追加進(jìn)行其他相關(guān)試驗,并根據(jù)具體情況來確定所需進(jìn)行試驗的內(nèi)容及完成的時間.

　　需要進(jìn)行生殖毒性試驗的天然藥物,如有效成分制成的天然藥物等,一般應(yīng)在臨床試驗前完成生育力與早期胚胎發(fā)育毒性試驗(Ⅰ段生殖毒性試驗)、胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(Ⅱ段生殖毒性試驗)和圍產(chǎn)期毒性試驗(Ⅲ段生殖毒性試驗).根據(jù)具體情況,第二種動物的Ⅱ段生殖毒性試驗及Ⅲ段生殖毒性試驗也可考慮在不同臨床階段或上市申請前完成.用于某些特殊適應(yīng)癥的天然藥物,若臨床試驗中明確不用于育齡人群、妊娠期或哺乳期等特殊人群,根據(jù)具體情況,生殖毒性試驗也可在臨床試驗期間或上市申請前完成.

　　此外,以下情況的天然藥物也應(yīng)考慮進(jìn)行生殖毒性試驗,如用于育齡人群的生育調(diào)節(jié)藥物(如避孕藥、促精子生成藥和治療性功能障礙藥等)、保胎藥、可能對生殖系統(tǒng)產(chǎn)生影響的藥物(如性激素或具有激素樣活性的藥物)、遺傳毒性陽性藥物和細(xì)胞毒性藥物、長毒試驗中發(fā)現(xiàn)對生殖系統(tǒng)有明顯影響的藥物,應(yīng)根據(jù)具體情況提供相應(yīng)的生殖毒性試驗資料,此類天然藥物應(yīng)在申請臨床試驗前完成相應(yīng)的生殖毒性試驗.

　　需要進(jìn)行致癌試驗的天然藥物一般可在臨床試驗期間或上市前完成.天然藥物是否應(yīng)進(jìn)行致癌試驗及進(jìn)行致癌試驗的時間安排,可參照《藥物致癌試驗必要性的技術(shù)指導(dǎo)原則》.

　　五、臨床研究

　　(一)一般要求

　　1.進(jìn)行天然藥物臨床試驗的醫(yī)師及其他相關(guān)人員應(yīng)接受臨床研究培訓(xùn),具備相應(yīng)的資格和能力.

　　2.天然藥物臨床試驗應(yīng)當(dāng)科學(xué)合理設(shè)計,應(yīng)遵循隨機、盲法和對照的設(shè)計原則.在符合倫理原則的前提下,應(yīng)采用安慰劑對照;當(dāng)安慰劑對照設(shè)計不符合倫理原則時,可以采用有確切治療效果的陽性藥對照.對于安慰劑對照,研究者可以有多種設(shè)計方法,如使用"加載(add-on)"設(shè)計、劑量-效應(yīng)設(shè)計等,必要時,建議在安慰劑對照的同時加入陽性對照(如三臂試驗).

　　3.天然藥物臨床試驗的有效性評價,包括受試者選擇、主要療效指標(biāo)和次要療效指標(biāo)設(shè)計、給藥方案、評價標(biāo)準(zhǔn)和方法等,需參照化學(xué)藥品臨床試驗相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則.

　　4.天然藥物臨床試驗應(yīng)特別注重安全性評價,安全性指標(biāo)設(shè)計應(yīng)盡可能完善、合理,對已知的不良反應(yīng),包括文獻(xiàn)、臨床應(yīng)用經(jīng)驗和毒理研究中的安全性提示,都應(yīng)在臨床試驗設(shè)計中具體體現(xiàn).對于慢性病或需要長期反復(fù)用藥的情況,應(yīng)在有效性試驗結(jié)束后繼續(xù)觀察,并提供長期用藥的安全性數(shù)據(jù).

　　5.天然藥物的臨床試驗必須采取適當(dāng)?shù)拇胧┮员Ｗo受試者,在知情同意書中要清楚地說明受試藥物的特點.

　　(二)臨床試驗分期和要求

　　天然藥物新藥上市前應(yīng)進(jìn)行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗.

　　I期臨床試驗:初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗.觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學(xué),為制定給藥方案提供依據(jù).應(yīng)在動物藥代研究的基礎(chǔ)上,進(jìn)行人體藥代動力學(xué)試驗,其所得出的結(jié)果為后續(xù)臨床試驗方案的制定提供依據(jù).耐受性試驗旨在觀察天然藥物首次進(jìn)行人體試驗時的反應(yīng)和劑量耐受關(guān)系.

　　Ⅱ期臨床試驗:治療作用初步評價階段.其目的是初步評價藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性.此階段的研究設(shè)計應(yīng)根據(jù)具體研究目的,設(shè)計多個臨床試驗,采用合理的設(shè)計方法進(jìn)行研究.Ⅱ期臨床試驗中需進(jìn)行劑量效應(yīng)研究,并對適用人群、給藥方案、療程、藥物相互作用等進(jìn)行探索性研究,為Ⅲ期臨床試驗的方案設(shè)計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù),以及為準(zhǔn)確撰寫說明書提供信息.

　?、笃谂R床試驗:治療作用確證階段.其目的是進(jìn)一步驗證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性,評價獲益與風(fēng)險關(guān)系,最終為藥物注冊申請的審查提供充分的依據(jù).天然藥物Ⅲ期臨床試驗應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機對照試驗.一般應(yīng)采用兩個確證性試驗數(shù)據(jù)來說明其有效性.用于長期治療不危及生命疾病的藥物(如連續(xù)治療6個月或以上,或者間斷治療的累計時間大于6個月),需提供長期給藥的安全性數(shù)據(jù),包括暴露 6個月的受試者300至600例和暴露至少1年的受試者100例的數(shù)據(jù).藥物延長的暴露試驗可以從Ⅲ期臨床試驗開始.