來自比利時魯汶大學(xué)，VIB研究院，以及中科院上海生科院生化與細(xì)胞生物學(xué)研究所的研究人員發(fā)表了題為“Syndecan–syntenin–ALIX regulates the biogenesis of exosomes”的文章，發(fā)現(xiàn)了囊狀小泡的形成，在癌癥腫瘤發(fā)展過程中扮演了重要角色，這一成果公布在Nature Cell Biology雜志上。

    這項研究由兩位研究員領(lǐng)導(dǎo)完成，他們分別是魯汶大學(xué)，VIB研究院的Guido David，以及Pascale Zimmermann。參與這項研究的還包括生化與細(xì)胞生物學(xué)研究所的張哲（Zhe Zhang，音譯）。

    細(xì)胞并不是就一個個排列在那里，停止不動——它們在不停的交換著信息，近期的研究表明細(xì)胞能通過小囊泡包裹復(fù)雜信息，相互溝通，就像是放在信封里的信件。這種載體囊泡稱為exosomes。

    Exosomes：參與癌癥的溝通渠道

    Exosomes這一詞最早在1981年由Trams等在研究正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞脫落小體的5’核苷酸外切酶的活性時發(fā)現(xiàn)并描述的。幾年后，Johnstone等在研究網(wǎng)織紅細(xì)胞的發(fā)育時，發(fā)現(xiàn)在網(wǎng)織紅細(xì)胞成熟的過程中會分泌出一種囊泡狀物質(zhì)，同時分離純化了該物質(zhì)，并命名為Exosomes。

    臨床前研究表明exosomes可能促進(jìn)了腫瘤的發(fā)展，影響腫瘤血管新生，免疫逃逸，以及癌癥轉(zhuǎn)移。由此科學(xué)家們正在研發(fā)靶向exosomes的形成的抗癌治療方法。如果能更好的理解這種小囊泡形成的機制，對于治療腫瘤，減緩癌癥擴增的速度，具有重要意義。

    一個意想不到的新機制

    在這篇文章中，研究人員報道了一種關(guān)于exosomes形成的新機制，他們發(fā)現(xiàn)三種蛋白：Alix, syntenin，以及syndecan之間的相互作用對于exosomes形成是必需的。其中syndecan蛋白是主要存在于上皮細(xì)胞質(zhì)膜中的一種膜整合蛋白聚糖，其細(xì)胞外區(qū)可與多種細(xì)胞外基質(zhì)蛋白結(jié)合，這種蛋白參與了癌變，免疫，炎癥以及神經(jīng)退行性等多方面生物過程。

    這些蛋白能攜帶硫酸乙酰肝素（heparan sulfate HS）糖鏈，通過揭示syndecan蛋白在exosomes形成過程中的作用， David和Zimmermann發(fā)現(xiàn)了硫酸乙酰肝素在exosomes形成過程中的一個完全意想不到的功能，也解析了syntenin蛋白如何促進(jìn)癌癥轉(zhuǎn)移。

    目前研究人員還將進(jìn)行進(jìn)一步的研究，希望能通過激活，或者抑制exosomes的形成，從而來控制exosomes參與的生理病理過程。

    其它癌癥研究中的exosomes

    1996年，Raposo等首次報道了B細(xì)胞來源的exosomes誘導(dǎo)了特殊抗原MHC-Ⅱ限制的T細(xì)胞應(yīng)答。1998年，DC來源的exosomes被證實能激發(fā)體內(nèi)外CD8+T細(xì)胞依賴的抗腫瘤效應(yīng)，引起腫瘤的消退。這些報道說明exosomes具有免疫調(diào)節(jié)作用，能產(chǎn)生有效抗腫瘤效應(yīng)得生物活性分子，在免疫治療中有很大的潛力。

    研究還表明TEX中存在與細(xì)胞靶向型有關(guān)的蛋白（CD9）和腫瘤抗原運載系統(tǒng)（HSPs）表明exosomes是一種抗原傳遞系統(tǒng)，能將腫瘤抗原轉(zhuǎn)移到APCs。有研究表明，TEX轉(zhuǎn)移腫瘤抗原給DC，交叉遞呈抗原到MHC-Ⅰ分子上，從而導(dǎo)致CTL的活化，產(chǎn)生有效的保護(hù)性和 治療性效應(yīng)，并且這種抗腫瘤效應(yīng)能跨越 組織 和MHC限制。

    Wolfers等首次報道了腫瘤細(xì)胞可以分泌exosomes，而且在形態(tài)和密度上與DEX相似。同時TEX含有MHC-Ⅰ，LSMP1，HSP70-80以及腫瘤抗原等分子可以刺激MHC-Ⅰ限制的T細(xì)胞的反應(yīng)和抗腫瘤免疫效應(yīng)。然而，TEX誘導(dǎo)的抗腫瘤的免疫效應(yīng)得有效程度沒有DEX的強。

    除此之外，研究還發(fā)現(xiàn)不僅腫瘤細(xì)胞體外培養(yǎng)液中有exosomes，從某些腫瘤的惡性滲出液中也能提取出更多的exosomes。而且惡性滲出液來源的exosomes和DEX、TEX一樣能有效至敏DC和原始毒性T淋巴細(xì)胞。

    Andre等對腫瘤患者機體內(nèi)的惡性滲出液進(jìn)行了研究，結(jié)果表明從這些液體中可以獲得大量的exosomes。它們的直徑在60-90nm之間。這些微粒含有抗原提呈分子、熱休克蛋白、以及腫瘤抗原。惡性滲出液來源的exosomes同樣能誘導(dǎo)腫瘤特異性T細(xì)胞的反應(yīng)。但是有關(guān)它們的病理生理仍不太清楚。然而Bard等指出惡性滲出液來源的exosomes可能包含了一些非exosomes蛋白，它會降低疫苗的抗腫瘤作用，同時引起具有潛在危險性的自身免疫反應(yīng)。因此有關(guān)惡性滲出液來源的exosomes的安全性等問題還有待進(jìn)一步研究。