近年來，針對核苷（酸）類似物（NUC）經(jīng)治患者的處理已成為慢乙肝（CHB）領域的熱點話題，各權(quán)威會議的相關研究報道持續(xù)增加。在2014年第65屆AASLD年會中，這仍是備受關注的研究熱點，多項高質(zhì)量研究對長效干擾素（PEG-IFN）治療NUC經(jīng)治患者的獲益、治療策略等進行了深入探討。

    開拓進取：NUC長期治療的問題與解決策略

    自1998年拉米夫定（LAM）上市以來，越來越多的CHB患者接受了NUC治療，與此同時越來越顯著的耐藥、依從性欠佳、持續(xù)經(jīng)濟負擔等問題也逐步顯現(xiàn)。因此，NUC的停藥問題受到普遍關注。

    國內(nèi)外指南嘗試給出了NUC治療的停藥標準建議。但臨床實踐表明，即使按照指南建議的標準停藥，NUC停藥后患者復發(fā)率仍較高。本屆AASLD年會中**學者報道了相關研究的最新結(jié)果：90例CHB患者在經(jīng)平均156周的NUC治療達到亞太肝臟研究學會（APASL）指南推薦標準后停藥，結(jié)果71.1%的患者在平均36.6周的隨訪中出現(xiàn)病毒學復發(fā)。

    長期治療是正在接受NUC治療患者的唯一選擇嗎？2012年AASLD年會上首次報道的OSST研究為解決NUC經(jīng)治患者的長期治療問題提供了新的治療策略。OSST研究結(jié)果顯示，PEG-IFN序貫治療NUC經(jīng)治病毒學應答患者可提高乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg）血清學轉(zhuǎn)換率與乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）清除率，尤其是對HBeAg清除且HBsAg低水平（IU/ml）者的HBsAg清除率達到25%.OSST研究的結(jié)果得到了國內(nèi)外專家的認同，為臨床實踐開拓了思路。

    本屆AASLD會議中，有關PEG-IFN治療NUC經(jīng)治患者的研究愈加豐富，多位學者針對相關治療的不同策略與獲益展開了深入探討。

    伯仲難分：NUC經(jīng)治患者的PEG-IFN序貫和聯(lián)合治療方案

    目前，應用PEG-IFN治療NUC經(jīng)治患者，有序貫或聯(lián)合兩種不同的治療方案。序貫治療是在已取得部分應答的患者中轉(zhuǎn)換PEG-IFN治療，旨在實現(xiàn)停藥后的持久應答。

    OSST研究是首個發(fā)表的PEG-IFN序貫治療研究，本屆AASLD會議中有一些新的相關研究報道。胡鵬教授等報道了NEW SWITCH研究的進展，這一研究采用多中心、隨機、開放性設計，納入300例接受NUC[恩替卡韋（ETV）、LAM或阿德福韋酯（ADV）]治療已獲得部分應答（HBV DNA且HBeAg清除）的HBeAg陽性的CHB患者，所有患者入組后隨機接受PEG-IFNα-2a48周或96周治療（圖1）。

    會議報道的是NEW SWITCH研究48周中期分析的結(jié)果：PEG-IFNα-2a治療48周HBsAg清除率與HBsAg定量低水平率均較高（圖2）。日本學者西野（Nishino K）等報道了一項小樣本的PEG-IFN序貫治療研究的結(jié)果。該研究納入11例NUC治療2年以上、HBeAg陰性且HBV DNA丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）復常的CHB患者，所有患者接受PEG-IFNα-2a治療48周。研究結(jié)果顯示，PEG-IFNα-2a治療24周后HBsAg顯著下降，48周HBsAg清除率為18%,73%的患者實現(xiàn)停藥。

    與序貫治療方案不同，聯(lián)合治療方案是在NUC治療的基礎上加用PEG-IFN治療，這一方案旨在探討不同機制的抗病毒藥物能否獲得更佳的療效，讓更多患者獲得停藥機會，從臨床實踐角度看，這一方案可能避免病毒反彈等問題。

    兩項高質(zhì)量的PEG-IFN聯(lián)合治療NUC經(jīng)治患者的研究在會議中得到報道。池（Chi）等報道了PEGON研究的結(jié)果，這是一項在歐洲與中國開展的多中心、隨機、對照研究，ETV或替諾福韋（TDF）治療后HBVDNA,隨機接受加用PEG-IFN或繼續(xù)NUC治療48周（圖3）。

    研究結(jié)果顯示，加用PEG-IFN組HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率是單藥治療組的3倍，HBsAg明顯下降的患者比例更高（圖4）。蘭佩蒂奧（Lampertico）教授等開展了一項多中心、Ⅱb、開放性臨床研究（HERMES研究）。研究中70例NUC治療后HBV DNAHBsAg>100IU/ml的HBeAg陰性CHB患者接受PEG-IFN聯(lián)合治療48周，24周中期結(jié)果顯示，加用PEG-IFN可顯著降低HBsAg水平，27%的患者HBsAg降幅超過50%.

    基于目前的研究結(jié)果，序貫與聯(lián)合治療都能改善NUC經(jīng)治患者應答，提***BsAg清除率，實現(xiàn)停藥。兩種方案孰優(yōu)孰劣，分別更適合哪類患者還需要更多研究，尤其是頭對頭比較研究的結(jié)果來解答。

    爭攀高峰：繼續(xù)探索NUC經(jīng)治患者的PEG-IFN個體化治療方案

    NUC經(jīng)治患者的情況較為復雜，PEG-IFN治療這類患者應更注重個體化。首先，哪些患者接受PEG-IFN治療更有可能獲得應答？目前的研究結(jié)果提示，PEG-IFN治療前的一些基線因素可預測應答，比較一致的結(jié)果是NUC經(jīng)治部分應答者，尤其是血清學應答與HBsAg定量低水平者接受PEG-IFN治療應答較好。

    與OSST研究結(jié)果相似，NEW SWTICH研究的分層分析結(jié)果顯示，NUC經(jīng)治患者如已獲得部分應答且HBsAg定量水平已經(jīng)下降至較低水平，接受PEG-IFN序貫治療HBsAg清除率較高，研究中基線HBV DNAHBeAg清除且HBsAg定量IU/ml者序貫PEG-IFNα-2a治療48周，HBsAg清除率達31.2%（圖5）。法國學者開展的Ⅲ期臨床研究結(jié)果也證實，在PEG-IFN治療前HBsAg定量低水平、經(jīng)歷過HBeAg血清學轉(zhuǎn)換者HBsAg清除率較高。

    雖然基線因素對PEG-IFN治療NUC經(jīng)治患者的預測價值已比較明確，但更多個體化治療的原則與方案，例如治療期間應答改變對療效的預測作用、適宜的療效判斷時間與指標標準以及聯(lián)合治療的停藥原則等均尚待探索。開展更多針對性的臨床研究來解決這些問題，將有望幫助更多患者擺脫NUC長期治療，實現(xiàn)安全停藥。