據(jù)第37屆圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì)上展出的一項(xiàng)2期隨機(jī)試驗(yàn)（摘要號(hào)#S2-02）的研究結(jié)果，PI3激酶抑制劑pictilisib聯(lián)合氟維司群沒(méi)有顯著延長(zhǎng)對(duì)芳香化酶抑制劑耐藥的、絕經(jīng)后ER陽(yáng)性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的PFS.醫(yī)脈通對(duì)此進(jìn)行了報(bào)道。

    然而，探索性分析結(jié)果顯示，在ER陽(yáng)性及PR陽(yáng)性的患者亞組中，聯(lián)合用藥使PFS延長(zhǎng)了一倍。

    該研究的作者之一、Dana-Farber癌癥研究所乳腺癌研究主席、**腫瘤學(xué)主任 Eric P. Winer博士表示“PI3激酶通路成為了過(guò)去10年中研究的熱點(diǎn)。在ER陽(yáng)性乳腺癌中，PIK3CA突變是激活突變，可以引發(fā)通過(guò)這條通路的信號(hào)傳導(dǎo)。在該類型乳腺癌中，40%-45%的患者有PIK3CA突變。”

    Winer博士說(shuō)臨床前及早期臨床數(shù)據(jù)表明PI3K信號(hào)通路的活化可能促進(jìn)了ER陽(yáng)性乳腺癌患者對(duì)內(nèi)分泌治療的耐藥。同時(shí)，pictilisib與氟維司群聯(lián)用與單獨(dú)使用兩者中的任何一個(gè)相比，對(duì)ER陽(yáng)性的動(dòng)物模型更有效。

    FERG研究詳情

    在FERGI研究中，研究者們?cè)u(píng)估了在氟維司群中加入pictilisib是否會(huì)延長(zhǎng)對(duì)芳香化酶抑制劑內(nèi)分泌治療耐藥的、ER陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的PFS.

    分析納入了168位絕經(jīng)后的ER陽(yáng)性的、HER2陰性的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。所有的患者在芳香化酶抑制劑治療期間或治療后都發(fā)生了疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)。研究者們隨機(jī)分配89名患者接受氟維司群治療，每28天為一個(gè)周期，在第一天使用500mg氟維司群，每天使用340mg的pictilisib （GDC-0941, enentech）。另79名患者接受氟維司群加安慰劑治療。經(jīng)氟維司群?jiǎn)嗡幹委煱l(fā)生疾病進(jìn)展的患者有機(jī)會(huì)轉(zhuǎn)組接受聯(lián)合用藥治療。中位隨訪時(shí)間為17個(gè)月。

    在意愿治療人群中，研究者報(bào)告了聯(lián)合用藥組患者PFS的微弱增長(zhǎng)（6.6 個(gè)月 vs. 5.1 個(gè)月；HR=0.73; 95% CI, 0.51-1.05），但不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。在116位ER陽(yáng)性、PR陽(yáng)性乳腺癌患者亞組中，58位患者接受了氟維司群聯(lián)合pictilisib,58位接受了氟維司群加安慰劑治療。

    “該亞組的患者被認(rèn)為對(duì)激素最敏感，因?yàn)镻R有助于促進(jìn)通過(guò)雌性激素受體通路的信號(hào)傳導(dǎo)。” Winer說(shuō)。對(duì)該亞組分析的結(jié)果表明，接受聯(lián)合治療的患者中位PFS顯著延長(zhǎng)（7.4 個(gè)月 vs. 3.7個(gè)月； HR=0.44; 95% CI, 0.28-0.68）。

    “我們數(shù)據(jù)中一個(gè)令人驚奇的地方是，有PIK3CA基因突變的乳腺癌患者，PI3K信號(hào)通路的中心成分不能預(yù)測(cè)pictilisib能否帶來(lái)獲益。”Dana-Farber癌癥研究所乳腺癌腫瘤學(xué)項(xiàng)目臨床研究主任Ian E. Krop表示，“可能PIK3CA突變不是激活PI3K信號(hào)傳導(dǎo)的唯一途徑。”

    盡管聯(lián)合用藥組的安全性與從pictilisib單藥治療組的1期評(píng)估中觀察到的一致，但聯(lián)合用藥組嚴(yán)重不良反應(yīng)的比率更高（31% vs. 20%），在聯(lián)合用藥組更加頻發(fā)的不良反應(yīng)包括腹瀉（63% vs. 9%），惡心（48% vs. 19%），紅疹（43% vs. 6%），味覺(jué)障礙（35% vs. 0%），疲勞（27% vs. 20%）。最常見(jiàn)的≥3級(jí)的發(fā)生在聯(lián)合用藥組的不良反應(yīng)為紅疹（17%）， 腹瀉 （7%），疲勞 （6%）， 高血糖癥（5%）及惡心（3.4%）。沒(méi)有治療相關(guān)死亡事件發(fā)生。

    Winer 說(shuō)“我們當(dāng)然希望聯(lián)合用藥組效果更好。另一方面，在全體患者人群中，聯(lián)合用藥組的PFS 有微小的提高。針對(duì)ER陽(yáng)性、PR陽(yáng)性乳腺癌患者的亞組的探索性的分析值得進(jìn)一步研究，相關(guān)的研究正在進(jìn)行中。”

    他指出，F(xiàn)ERGI研究是評(píng)估PI3激酶通路抑制劑的若干研究之一，其結(jié)果增強(qiáng)了一步研究這條通路的信心。“pictilisib是否是適合的藥物還有待驗(yàn)證。被認(rèn)為更有效的PI3激酶通路抑制劑聯(lián)合激素治療的3期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，我們很多人都對(duì)這些研究持樂(lè)觀態(tài)度。”

    專家評(píng)論

    德克薩斯大學(xué)醫(yī)學(xué)部安德森癌癥中心的Jennifer K. Litton博士評(píng)論說(shuō)，該研究表明為針對(duì)該通路的治療在激素受體陽(yáng)性乳腺癌治療中的重要性提供了更多證據(jù)。同時(shí)也表明PI3激酶仍未成為可依賴的生物標(biāo)記物。