病歷摘要
患兒男,5歲,因尿檢異常10個月入院?;純河?0個月前患“水痘”后出現(xiàn)茶色尿,尿中泡沫較多。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查尿常規(guī)示蛋白(3+),潛血 (3+),紅細胞滿視野,24小時尿蛋白定量288 mg,血白蛋白正常。4個月來患兒茶色尿、泡沫尿同前,無顏面、雙下肢、陰囊水腫,期間定期查尿常規(guī),蛋白(2+)~(3+)。行皮膚活檢未見異常,予氯 沙坦鉀1/3片口服,每日1次,半月后自行停用。
患兒個人史無異常,生長發(fā)育正常,智力發(fā)育正常。
家族史:母親31歲,雙下肢水腫4年,乏力、夜尿增多1年。診斷為慢性腎炎,腎功能衰竭。腎臟病理活檢顯示,腎間質(zhì)高度纖維增生,多灶性炎性細胞浸 潤;腎小管灶性萎縮;免疫熒光提示IgM(3+),C3(3+),IgA、IgM、IgG、C4、Fn、C1q均為陰性。Ⅳ型膠原連續(xù)陽性。
體格檢查:全身皮膚無皮疹,顏面、雙眼瞼無水腫。心、肺、腹未見異常,雙腎區(qū)無叩痛,雙下肢、陰囊不腫。神經(jīng)系統(tǒng)查體未見陽性體征。
實驗室檢查
血常規(guī):WBC 7.5×109/L,N 54.2%,L 37.8%,Hb 112 g/L, Plt 352×109/L。
尿常規(guī):蛋白(2+)~(4+),潛血(2+)~(3+),鏡檢紅細胞3~4個/HP。24小時尿蛋白定量945 mg/24小時。血生化:尿素氮3.1 mmol/L,肌酐31.0 μmol/L,電解質(zhì)、肝功能、心肌酶、凝血功能均正常。聽力測試正常。
分析討論
患兒為學(xué)齡前男童,起病隱匿,病史10個月,臨床主要表現(xiàn)為茶色尿、尿中泡沫多,尿常規(guī)提示蛋白(2+)~(3+),鏡檢紅細胞8~10個 /HP,24小時尿蛋白定量945 mg,計算值41.0 mg/(kg·24 h),雖未達到大量蛋白尿診斷標準,亦提示存在腎病水平蛋白尿?;純捍嬖陉栃约易迨罚淠赣H有血尿、蛋白尿病史,當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為慢性腎炎、腎功能不全,腎 臟病理提示局灶階段性腎小球病變。故應(yīng)高度懷疑患兒為家族遺傳性腎臟疾病的可能,但須與以下幾種疾病相鑒別。
1. 家族性局灶階段性腎小球硬化(FFSGS)
該病累及部分腎小球(<50%)有部分毛細血管袢的硬化性改變,小兒FFSGS平均起病年齡為6歲,男多于女,臨床可僅表現(xiàn)為蛋白尿,或蛋白尿和血 尿。54%~80%的FFSGS患兒伴有血尿,多為鏡下血尿,伴有高血壓、腎功能不全者分別為28%和20%。本病存在α肌動蛋白4(常染色體顯性遺 傳)、Podocin突變(常染色體隱性遺傳)及線粒體細胞病三種病因,確診依靠病理檢查。
2. Alport綜合征(AS)
該病是一種腎小球基底膜(GBM)異常的遺傳性腎臟病,臨床上主要表現(xiàn)為血尿、感音神經(jīng)性耳聾和進行性腎功能減退,其GBM超微結(jié)構(gòu)呈特征性彌漫性的厚薄不均、分層、斷裂。電鏡顯示GBM彌漫變薄,需腎臟病理檢查以明確診斷。
3. 薄基底膜腎病(TBMD)
該病臨床主要表現(xiàn)為鏡下或肉眼血尿,不伴有腎功能障礙,無耳聾及眼部病變,確診依靠病理檢查。
4. IgA腎病
亦以血尿為主要表現(xiàn),有一定家族傾向,因而需與之鑒別。
入院第6天完善腎臟病理檢查:光鏡可見腎小球大致正常,一個包氏囊纖維化,未見嗜復(fù)紅蛋白沉積,腎小管上皮細胞顆粒變性,間質(zhì)可見淋巴細胞浸潤,小血管未見異常,IgA、IgG、IgM,C3、C4,F,C1q均為陰性。
電鏡見腎小球毛細血管上皮細胞高度腫脹,足突階段性融合,片狀消失,毛細血管基底膜厚度不均,最窄處44.84 nm,最寬處121.36 nm,可見典型階段性基底膜撕裂分層及階段性基底膜菲薄,未見基底膜電子致密物沉積,內(nèi)膜細胞腫脹,部分阻塞毛細血管。結(jié)合病史考慮病理檢查符合AS診 斷。
AS診斷標準
1996年Gregory等提出診斷AS的10條標準:
(1)有腎炎家族史,或先證者的一級親屬或女方的男性親屬中有不明原因的血尿。
(2) 持續(xù)性血尿,無其他遺傳性腎臟病的證據(jù)(如薄基底膜腎病、多囊腎或IgA腎病)。
(3) 雙側(cè)2000~8000 Hz范圍感音神經(jīng)性耳聾,耳聾呈進行性,嬰兒早期沒有,但多于30歲前出現(xiàn)。
(4) COL4A (3、4或5)基因突變。
(5) 免疫熒光學(xué)檢查顯示,腎小球和皮膚基底膜完全或部分不表達Alport抗原決定簇。
(6) GBM 的超微結(jié)構(gòu)顯示廣泛異常,尤其是增厚、變薄和分裂。
(7) 眼部病變(見圖),包括前圓錐形晶狀體、后囊下白內(nèi)障和視網(wǎng)膜斑點等。
(8) 先證者或至少2例家系成員逐漸發(fā)展至終末期腎?。‥SRD)。
(9) 巨血小板減少癥或白細胞包涵體。
(10) 食管和女性生殖道的彌漫性平滑肌瘤。
若診斷AS家系,直系家庭成員必須符合4條標準(并不是同一例必須具備所有4條標準),當(dāng)考慮旁系成員或僅表現(xiàn)為不明原因血尿、終末期腎病或聽力障 礙的極個別個體時應(yīng)十分慎重;若判斷AS家系中家庭成員是否受累時,如果該個體符合相應(yīng)遺傳型,且符合標準2~10中的1項,可作擬診,符合2項便可診 斷;對于無家族史患者的診斷。至少應(yīng)符合4項指標。
該患兒腎臟病理和電鏡結(jié)果均提示有典型AS改變,結(jié)合患兒家族史及臨床表現(xiàn),診斷AS尚存在以下疑點
AS存在三種遺傳方式,最常見的遺傳型是X連鎖顯性遺傳(XD),現(xiàn)已證實為編碼基底膜Ⅳ型膠原α5鏈基因—COL4A5的突變所致。
患兒屬于哪種遺傳方式呢
1. XD:此種遺傳方式最常見,約占AS中的80%,AS基因攜帶者臨床癥狀不顯著,可僅表現(xiàn)為血尿,不伴有腎功能障礙,Ⅳ型膠原纖維檢測可呈陽性表現(xiàn)。本例 患兒及其母親為發(fā)病者,且患兒母親腎臟組織Ⅳ型膠原染色陽性,應(yīng)首先考慮 XD遺傳方式。但是患兒母親病情重,31歲時便發(fā)生腎功能衰竭,診斷慢性腎臟病4期,與上述AS基因攜帶者臨床表現(xiàn)不符。
2. 常染色體顯性或隱性遺傳(AR):約占AS中的10%~15%,這種遺傳方式以COL4A3基因突變居多,由于致病基因在常染色體上,故遺傳與性別無關(guān), 患者病情輕重也與性別無關(guān)。這就可以解釋患兒母親為什么病情重。但此種遺傳方式發(fā)病率很低,且需要其父親也為病變基因攜帶者才能解釋患兒發(fā)病。
3. 基因突變:患兒腎臟活檢免疫熒光染色均為陰性,而患兒母親則為IgM3+,C33+,雖然在AS患者中可以出現(xiàn)IgM、C3陽性情況,但呈現(xiàn)3+陽性表現(xiàn) 者鮮有報道,那么是否可以推測患兒母親并不是AS基因攜帶者,患兒診斷AS與其母發(fā)生腎衰無關(guān)。以上推測需行基因分析以進一步協(xié)助診斷。
患兒皮膚組織、患兒母親腎臟組織的Ⅳ型膠原染色陽性。有資料表明部分XD型男性GBM和皮膚基底膜上,α5染色陽性或弱陽性,其原因可能與基因突變 特點有關(guān)。即免疫熒光顯示α5、α4、α3陽性并不能除外AS診斷,可能是因為患兒α5鏈基因突變位點不同造成,某些基因突變位置可能對Ⅳ型膠原分子空間 構(gòu)象影響不大,抗原性仍然存在。另外Ⅳ型膠原分子的三股螺旋結(jié)構(gòu)的形成開始于NC1區(qū),發(fā)生了突變的α5可能沒有影響在基底膜上形成Ⅳ型膠原分子三股螺旋 結(jié)構(gòu)的起始部分,且保留抗原性。故α5鏈顯示正常,尚不能除外診斷。
總之AS是一種遺傳性疾病,對于AS的診斷還是要結(jié)合臨床表現(xiàn)、家系調(diào)查、電鏡和Ⅳ型膠原檢測進行綜合診斷,對于診斷困難的病例需基因分析予以最終確診,這樣不僅可以確定突變基因特征、遺傳方式,同時可以進行遺傳、生育咨詢。
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