日前，2015世界肺癌大會(huì)公布了AURA2試驗(yàn)的結(jié)果。結(jié)果顯示應(yīng)用三代TKI藥物osimertinib治療已接受過(guò)抗EGFR治療并發(fā)生進(jìn)展的晚期NSCLC有較高的應(yīng)答率。并且相關(guān)不良事件發(fā)生率較低。醫(yī)脈通編譯報(bào)道。

    2015年世界肺癌大會(huì)公布的Ⅱ期臨床試驗(yàn)AURA2試驗(yàn)的結(jié)果顯示1,三代TKI藥物osimertinib （AZD9291）對(duì)前線抗EGFR治療產(chǎn)生抗性的EGFR T790M突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）表現(xiàn)出71%的客觀應(yīng)答率（ORR）。

    研究數(shù)據(jù)：ORR由2例完全應(yīng)答和139例部分應(yīng)答組成。疾病控制率為92%,大于6周的病情穩(wěn)定率為21%.中位隨訪6.7個(gè)月后，中位無(wú)進(jìn)展生存（PFS）為8.6個(gè)月，中位應(yīng)答持續(xù)時(shí)間為7.8個(gè)月（27%死亡率）。

    愛(ài)知縣癌癥中心醫(yī)院胸外科主任，研究作者Tetsuya Mitsudomi博士介紹道：“AZD9291在各線治療中均表現(xiàn)出高ORR和值得期待的PFS.治療相關(guān)的3級(jí)及以上的不良事件發(fā)生率很低，僅有7名患者由于不良事件停藥。”

    Ⅱ期臨床試驗(yàn)AURA試驗(yàn)的結(jié)果顯示2,osimertinib在接受過(guò)治療的EGFR T790M突變NSCLC患者的OOR為61%（n=201）。AURA2試驗(yàn)在此基礎(chǔ)上增加了患者數(shù)量，而結(jié)果顯示ORR有所增加。但本屆WCLC會(huì)上，AURA試驗(yàn)雖然匯報(bào)了結(jié)果，但PFS和應(yīng)答持續(xù)時(shí)間的結(jié)果尚未公布。

    這兩項(xiàng)研究是osimertinib作為新藥臨床應(yīng)用的理論基礎(chǔ)。據(jù)該藥的開(kāi)發(fā)商阿斯利康表示，osimertinib已于今年早些時(shí)候提交給FDA審批，并獲得了優(yōu)先審批資格。按照優(yōu)先審批的時(shí)間表，F(xiàn)DA將會(huì)在2016年第一季度作出對(duì)該藥的決定。

    “數(shù)據(jù)支持了我們加速開(kāi)發(fā)AZD9291的策略，從第一個(gè)以人類為試驗(yàn)對(duì)象的研究到現(xiàn)在，AZD9291正在以前所未有的速度申請(qǐng)F(tuán)DA和其它管理機(jī)構(gòu)的審批。目前AZD9291在世界各國(guó)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)中接受審批，我們推廣這個(gè)新藥的程序也正在步入正軌，以盡快滿足市場(chǎng)需求。”阿斯利康全球醫(yī)學(xué)中心腫瘤部門的領(lǐng)導(dǎo)者Antoine Yver介紹道。

    攜帶EGFR突變的NSCLC患者通常能對(duì)一代EGFR抑制劑（如吉非替尼和厄洛替尼）應(yīng)答，在某些情況下，應(yīng)答時(shí)間還能有所延長(zhǎng)。然而幾乎全部患者最終都會(huì)對(duì)其產(chǎn)生抗性。大約50%-60%的情況下，抗性與EGFR T790M突變相關(guān)。Osimertinib是一種口服不可逆EGFR-TKI,能夠選擇性的作用于敏感性EGFR和T790M抗性突變的情況。Ⅰ期臨床的陽(yáng)性結(jié)果促使Ⅱ-Ⅲ期臨床試驗(yàn)開(kāi)始進(jìn)行，包括一個(gè)研究對(duì)象為已接受過(guò)抗EGFR治療并產(chǎn)生抗性的患者的試驗(yàn)。

    AURA2試驗(yàn)招募了210位局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，患者均接受過(guò)EGFR-TKI并出現(xiàn)進(jìn)展。所有患者均為T790M抗性突變陽(yáng)性?；颊呓邮苊刻煲淮?0mg的AZD9291,持續(xù)到疾病進(jìn)展。主要終點(diǎn)為ORR.患者中位年齡為64歲，大部分為女性（70%），將近2/3患者為亞裔，3/4患者無(wú)吸煙史，96%為腺癌。患者中位接受的早期治療為一線，但區(qū)間為一線-九線。1例患者僅攜帶T790M突變，2/3患者外顯子19缺失，1/3患者攜帶L858R突變。

    各預(yù)設(shè)亞組中，治療的客觀應(yīng)答率是基本一致的，從59%-78%.僅L858R患者對(duì)osimertinib治療應(yīng)答率低于總體應(yīng)答率（59%），因而可能獲益較差。治療6個(gè)月時(shí)7無(wú)進(jìn)展生存率為70%,9個(gè)月時(shí)無(wú)進(jìn)展生存率為48%.

    29%患者發(fā)生了3級(jí)以上不良事件，包括11%的患者發(fā)生藥物相關(guān)不良事件。由于不良事件導(dǎo)致的停藥率為3%,一例藥物不良事件相關(guān)死亡。各級(jí)不良事件中，最常見(jiàn)的是腹瀉（39%）、皮膚干燥（25%）、皮疹（23%）、惡心，以及甲溝炎、便秘、皮膚瘙癢和乏力（各15%）。以上這些不良事件中，僅腹瀉在兩位患者身上達(dá)到3級(jí)及以上程度。特異性不良事件的發(fā)生率結(jié)果如下：間質(zhì)性肺病為2%（1%為3級(jí)及以上），高血糖癥為1%,QT間期延長(zhǎng)為5%（2%為3級(jí)及以上）。

    “AZD9291已在兩項(xiàng)Ⅱ期臨床中顯示出應(yīng)答持續(xù)時(shí)間和PFS的改善，從而有望獲得臨床獲益?，F(xiàn)在需要更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪以完善最終效果的數(shù)據(jù)。”Mitsudomi博士總結(jié)道。

    一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)已開(kāi)始進(jìn)行，該研究在接受過(guò)EGFR-TKI治療并發(fā)生疾病進(jìn)展的晚期NSCLC患者群中，對(duì)osimertinib與含鉑化療方案的療效進(jìn)行比較。

    之前的研究數(shù)據(jù)已經(jīng)在60名患者中證實(shí)了一線治療使用osimertinib治療EGFR突變的晚期患者有確定的療效。該研究中12個(gè)月的PFS率為72%（95%CI 58-82）；ORR為75%（95%CI 62-85）?，F(xiàn)在正在觀察18個(gè)月的應(yīng)答率3.

    “因此現(xiàn)在只是公布了初步數(shù)據(jù)，AURA試驗(yàn)最終數(shù)據(jù)將會(huì)包括AZD9291治療EGFR突變陰性的晚期NSCLC患者可能的療效。” Emory大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Ramalingam博士如是說(shuō)。

    參考文獻(xiàn)

    1. Mitsudomi T, Tsai C, Shepherd F, et al. AZD9291 in pre-treated T790M positive advanced NSCLC: AURA2 Phase II study. Presented at: 16th World Conference on Lung Cancer; September 6-9; Denver, CO. Abstract 1406.

    2. Yang JC, Ahn M, Ramalingam SS, et al. AZD9291 in pre-treated T790M positive advanced NSCLC: AURA study Phase II extension cohort. Presented at: 16th World Conference on Lung Cancer; September 6-9; Denver, CO. Abstract 943.

    3. Ramalingam SS, Yang JC, Lee C, et al. AZD9291 in treatment-na?ve EGFRm advanced NSCLC: AURA first-line cohort. Presented at: 16th World Conference on Lung Cancer; September 6-9; Denver, CO. Abstract 1232.