當(dāng)前細(xì)胞毒性藥物和靶向藥物可用的情況下，系統(tǒng)性治療方案可在相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)控制轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）。但對(duì)于最優(yōu)用藥方案和治療持續(xù)時(shí)間的選擇還存在許多疑問。有研究探究mCRC患者間歇性單純化療的可行性，但未得出一致結(jié)論。目前數(shù)據(jù)顯示奧沙利鉑停藥可能是安全的，但尚未充分證實(shí)化療間歇性治療的安全性。對(duì)靶向治療來說，理論上通過延長(zhǎng)用藥時(shí)間持續(xù)抑制細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路可以提高治療的療效。最近研究數(shù)據(jù)支持使用化療和貝伐珠單抗聯(lián)合維持治療。但尚無使用抗表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）最優(yōu)治療持續(xù)時(shí)間方面的數(shù)據(jù)。

    結(jié)直腸癌是世界范圍內(nèi)癌癥死亡第二大常見原因，而且其發(fā)病率仍在增加。約50%的患者最終進(jìn)展為遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移，需要接受手術(shù)切除和/或系統(tǒng)性治療。過去20年mCRC系統(tǒng)性治療已經(jīng)發(fā)生巨大改變。目前已被證明療效的可用藥物分為細(xì)胞毒性（例如，經(jīng)典化療）和靶向藥物（例如，抗體，小分子）。一大部分患者對(duì)治療反應(yīng)良好，很多患者會(huì)詢問間歇性治療。如果停藥不會(huì)危及生存期，藥物間歇性治療會(huì)提高生活質(zhì)量（QoL），并降低醫(yī)療成本[1].醫(yī)脈通將對(duì)治療最佳維持時(shí)間的數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧，分為化療和靶向治療兩部分，本篇為化療內(nèi)容，詳情如下：

    化療

    有效治療mCRC的細(xì)胞毒性藥物包括氟尿嘧啶，伊立替康和奧沙利鉑。這些藥物構(gòu)成了系統(tǒng)性治療mCRC的基礎(chǔ)。對(duì)于在一線聯(lián)合用藥方案中使用奧沙利鉑還是伊立替康無明確傾向[2].回顧性研究顯示在疾病過程中這三種細(xì)胞毒性藥物的暴露比它們前期的聯(lián)合應(yīng)用更為重要[3-5].這一觀點(diǎn)在接下來的前瞻性研究中得到證實(shí)，即最初聯(lián)合用藥與初始氟尿嘧啶單藥治療的序貫治療相比無優(yōu)勢(shì)[6,7].選擇聯(lián)合還是序貫治療取決于許多因素，如腫瘤相關(guān)癥狀，轉(zhuǎn)移灶可切除性及體力狀態(tài)[8].隨著化療治療效果的改善，越來越多的患者化療效果好。一般在開始治療后4-6月達(dá)到客觀緩解。

    化療最佳持續(xù)時(shí)間

    有許多關(guān)于最佳化療持續(xù)時(shí)間的討論，但目前尚未達(dá)成共識(shí)，有觀點(diǎn)認(rèn)為應(yīng)該維持化療直到疾病進(jìn)展，有觀點(diǎn)認(rèn)為應(yīng)該在達(dá)到最大緩解程度后暫停治療。此外，對(duì)于間斷性治療，究竟應(yīng)該在停藥后固定時(shí)間重啟治療，還是等到疾病進(jìn)展再治療，也尚不清楚。許多研究探究間歇性化療的可行性，但未得出一致結(jié)論。

    在一項(xiàng)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)研究中，最初12周化療后達(dá)到病情穩(wěn)定或更好效果的患者被隨機(jī)分配，一組繼續(xù)治療，另一組暫停治療直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展時(shí)再繼續(xù)用藥[9].結(jié)果顯示兩組間生存率無明顯差異。但有大量符合入組條件的患者拒絕隨機(jī)分配或接受無計(jì)劃的治療。此外，使用奧沙利鉑存在感覺性神經(jīng)病這一毒性反應(yīng)。因此有人提出疑問，是否間斷性治療在不減弱療效的同時(shí)可以降低神經(jīng)毒性。OPTIMOX1研究隨機(jī)挑選既往未接受治療的mCRC患者，一組接受奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶/亞葉酸治療（FOL**4方案）直至病情進(jìn)展，另一組接受6次FOL**7化療、12次5-氟尿嘧啶維持治療后，再使用FOL**7至病情進(jìn)展[10].兩組中位無進(jìn)展生存期（9.0 vs 8.7個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比[HR] 1.06,P=0.47）和總生存期（19.3 vs 21.2個(gè)月，HR 0.93,P=0.49）無明顯差異。但間斷治療組毒性反應(yīng)發(fā)生率低。間斷治療組中僅有40%患者又重新加用奧沙利鉑，這些患者中70%病情得到控制。研究者得出結(jié)論，6次化療后奧沙利鉑可安全停用。接下來，研究者們開展了OPTIMOX2研究，以評(píng)價(jià)患者接受FOL**7誘導(dǎo)治療后，是停用這些以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療方案還是使用5-氟尿嘧啶/亞葉酸維持治療[11].在兩治療組中，當(dāng)疾病進(jìn)展時(shí)再使用FOL**方案。疾病進(jìn)展定義為腫瘤生長(zhǎng)到治療前大小，區(qū)別于RECIST標(biāo)準(zhǔn)中的定義。結(jié)果顯示與停藥的間歇性治療組相比，維持治療組中位無進(jìn)展生存期顯著延長(zhǎng)（8.6 vs 6.6個(gè)月；HR 0.61,P=0.017），但中位總生存率無差異（23.8 vs 19.5個(gè)月；HR 0.88,P=0.42）。但是由于貝伐單抗的問世，研究提早終止。因此，未得出確切結(jié)論。在OPTIMOX1和2研究中，均未評(píng)估患者生活質(zhì)量。

    COIN研究同樣對(duì)比了間歇性化療與持續(xù)性化療[12].入組的患者被隨機(jī)分配。一組接受持續(xù)性奧沙利鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶/LV（FOL**）或卡培他濱。另一組使用同樣的化療方案12周后停藥，當(dāng)疾病進(jìn)展再繼續(xù)用藥。結(jié)果顯示間歇性治療組治療時(shí)間少，毒性反應(yīng)低，生活質(zhì)量癥狀評(píng)分高（但生活質(zhì)量總體評(píng)分不高）。持續(xù)化療組與間歇化療組中位生存期分別為15.8和14.4個(gè)月（HR 1.08,P=0.60）。血小板基數(shù)低的患者間歇治療效果不佳。研究者得出結(jié)論，盡管間歇性治療不優(yōu)于持續(xù)治療，但對(duì)一些患者來說仍不失為一種治療選擇。

    對(duì)于以伊立替康為基礎(chǔ)的化療，有2項(xiàng)研究進(jìn)行探究持續(xù)性化療是否優(yōu)于間歇性治療。在Lal等人的研究中，接受二線治療8次依立替康化療后疾病穩(wěn)定或療效更好的患者被隨機(jī)分配，接受繼續(xù)治療或停藥，直至疾病進(jìn)展[13].僅有17%接受依立替康作為二線治療的患者，即55名患者符合研究入組條件。研究結(jié)果顯示持續(xù)治療與間歇治療兩組中位無進(jìn)展生存期或總生存期無差別，生活質(zhì)量也無明顯差異。盡管結(jié)果提示依立替康在8次化療后可安全停藥，但由于樣本量小檢驗(yàn)效能低。另一項(xiàng)研究是GISCAD研究[14].一共337名患者被隨機(jī)分配，兩組均使用FOLFIRI方案。一組持續(xù)性治療，另一組以2月為周期，用藥兩月后停藥2月，重復(fù)進(jìn)行，直至疾病進(jìn)展。間歇組在主要研究終點(diǎn)總生存期、無進(jìn)展生存期和緩解率上不劣于持續(xù)性治療組。此外，由于依立替康的藥物毒性不累積，兩組毒性反應(yīng)無差異。該研究未評(píng)估生活質(zhì)量。研究者得出結(jié)論，間歇性使用FOLFIRI與持續(xù)性用藥相比，療效未降低。

    僅有少數(shù)幾個(gè)研究在對(duì)比間歇性治療與持續(xù)性治療時(shí)評(píng)估了生活質(zhì)量。盡管依據(jù)定義，姑息化療應(yīng)該致力于緩解或延遲癥狀，但證據(jù)顯示患者愿意接受姑息性治療的主要原因是為了延長(zhǎng)生存期而不是提高生活質(zhì)量[15,16].由于上述研究未觀察到不同治療方案之間明顯差異，因此采集生活質(zhì)量相關(guān)數(shù)據(jù)可能對(duì)與患者探討治療方案有一定幫助。

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    未完，待續(xù)……

    編譯自：Systemic Treatment: Maintenance Compared with Holiday,2015 ASCO Educational Book