肝性腦?。℉E）過(guò)去稱(chēng)肝性昏迷，是嚴(yán)重肝病引起的、以代謝紊亂為基礎(chǔ)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)的綜合病征，其病因多為急、慢性肝炎和肝硬化、肝癌等。其主要臨床表現(xiàn)是意識(shí)障礙、行為失常和昏迷。 肝性腦?。℉E）的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，且尚未完全闡明高氨血癥和氨中毒學(xué)說(shuō)在HE發(fā)病機(jī)制中處于核心地位，但血氨水平與HE的嚴(yán)重程度并不完全一致。
 

    最新研究進(jìn)展顯示，大腦神經(jīng)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)、腦水腫以及神經(jīng)遞質(zhì)傳遞障礙及其協(xié)同作用在HE疾病的發(fā)生與進(jìn)展中同樣起著重要作用。

    一、高氨血癥與腦水腫

    氨是體循環(huán)中氮代謝過(guò)程的產(chǎn)物。在正常情況下，體內(nèi)氨的來(lái)源、生成、吸收以及清除保持平衡狀態(tài)，使血氨水平維持在10——50mol/L.

    肝衰竭時(shí)，腸道菌群紊亂且繁殖旺盛，分泌的氨基酸氧化酶及尿素酶增加，同時(shí)由于胃腸道蠕動(dòng)和分泌減少，消化和吸收功能低下，使腸內(nèi)未經(jīng)消化的蛋白質(zhì)等成分明顯增多，特別是在高蛋白質(zhì)飲食或消化道出血后更為突出，以致腸道內(nèi)氨的產(chǎn)生及腸道對(duì)氨的吸收均增加。

    此外，在終末期肝病的晚期，常伴有腎功能下降，血液中的尿素等非蛋白質(zhì)氮含量增加，而彌散到腸腔內(nèi)的尿素也大大增加，使氨的產(chǎn)生進(jìn)一步增加。

    此時(shí)，氨代謝平衡的打破可導(dǎo)致動(dòng)脈血氨水平升高至100——450mol/L,腦組織中與血液中氨的比值升高至正常的1.5——4倍。

    研究結(jié)果顯示，當(dāng)患者腦氨代謝升高時(shí)，腦對(duì)氨的攝取增加，因此，即使血氨正常也會(huì)發(fā)生腦功能障礙。

    腦中清除氨的關(guān)鍵酶是谷氨醜胺合成酶，其主要存在于星形細(xì)胞氣在肝硬化或其他髙氨血癥狀態(tài)下，星形細(xì)胞中的谷氨酰胺作為一種較強(qiáng)的有機(jī)滲透劑，具有較強(qiáng)的滲透活性，可導(dǎo)致腦水腫的發(fā)生。

    星形細(xì)胞的適度腫脹可降低腦細(xì)胞外的液體量，從而減小細(xì)胞外間隙，降低分子的彌散，增加細(xì)胞內(nèi)離子的聚集及興奮性毒性遞質(zhì)和神經(jīng)性毒性代謝產(chǎn)物，從而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的損傷。

    肌紅蛋白-肌醇是另一種器官細(xì)胞的滲透物，可平衡谷氨酰胺誘導(dǎo)的滲透壓。在髙血氧狀態(tài)下，肌紅蛋白-肌醇被大量消耗，加重星形細(xì)胞的腫脹。

    研究結(jié)果顯示，肝硬化患者腦肌紅蛋白_肌醇水平可作為評(píng)估HE發(fā)生的預(yù)測(cè)因子，即腦肌紅蛋白-肌醇水平低的患者更容易在氨基酸負(fù)荷時(shí)出現(xiàn)神經(jīng)心理功能的改變。

    二、線粒體膜通透性改變與氧化應(yīng)激

    谷氨酰胺在腦水腫機(jī)制中具有重要作用，腦谷氨酰胺的水平與顱內(nèi)壓水平具有相關(guān)性，而谷氨酰胺合成酶抑制劑L-蛋氨酸橫酸鹽能夠有效阻止腦水腫和顱內(nèi)高壓的發(fā)生。

    但是，另有研究結(jié)果表明，急性肝衰竭中谷氨酰胺濃度并不與細(xì)胞水腫相關(guān)，低氧治療腦水腫并不伴隨谷氨酰胺氨濃度的降低。

    為此，有人提出“***木馬”假說(shuō)，即體外培養(yǎng)的星形細(xì)胞線粒體能增加谷氨酷胺的攝取，并在磷酸鹽激活的谷氨酰胺酶作用下裂解，增加了線粒體對(duì)氨的攝取，并誘導(dǎo)線粒體膜通透性的轉(zhuǎn)變（MPT），導(dǎo)致活性氧簇（ROS）的產(chǎn)生‘氨和培養(yǎng)的星形細(xì)胞的低張腫脹并不是因?yàn)榫€粒體的參與而增加氧化應(yīng)激。

    研究結(jié)果顯示，MPT的改變是星形細(xì)胞腫脹的結(jié)果，還原型輔酶n氧化酶依賴(lài)的ROS的產(chǎn)生和MPT依賴(lài)的ROS可加重星形細(xì)胞的腫脹。

    然而，星形細(xì)胞MPT的改變、ROS的產(chǎn)生和腦水腫主要依賴(lài)于谷氨酰胺的合成，而非氨的作用。在肝衰竭模型中，血氨水平的升高可通過(guò)谷氨酰胺導(dǎo)致星形細(xì)胞腫脹。腫脹的星形細(xì)胞可通過(guò)N-甲基-D-天冬氨酸受體和Ca2+依賴(lài)的機(jī)制導(dǎo)致氧化應(yīng)激，而N-甲基-D-天冬氨酸受體的激活和氧化應(yīng)激可加重細(xì)胞的腫脹，從而使星形細(xì)胞腫脹與氧化應(yīng)激形成惡性循環(huán)。

    此外，錳中毒學(xué)說(shuō)中神經(jīng)細(xì)胞的線粒體損傷也起著重要作用。當(dāng)錳進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞后，低價(jià)態(tài)的錳離子被氧化成高價(jià)態(tài)的錳離子，并通過(guò)錳對(duì)線粒體特有的親和力，蓄積在線粒體內(nèi)，加之在價(jià)態(tài)轉(zhuǎn)變過(guò)程中，產(chǎn)生大量的自由基，共同導(dǎo)致腦黑質(zhì)和紋狀體中腦細(xì)胞線粒體呼吸鏈關(guān)鍵酶的活性降低，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞線粒體功能障礙，從而影響腦細(xì)胞的功能。

    三、炎癥反應(yīng)與HE

    我們?cè)谂R床中可以觀察到，約69%的非HE患者，其血氨水平升高，而部分III期甚至IV期的HE患者，其血氨水平維持在正常值范圍內(nèi)。說(shuō)明高氨血癥及氨中毒學(xué)說(shuō)并不是HE發(fā)生的唯一機(jī)制。

    研究結(jié)果指出，80%的肝衰竭患者存在明確的細(xì)菌感染，39.8%的患者存在全身炎癥反應(yīng)綜合征，而炎癥反應(yīng)則可加重HE,并導(dǎo)致死亡。這種炎癥反應(yīng)的發(fā)生與炎性細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子（TNF）、白細(xì)胞介素（IL）I以及IL——6等的表達(dá)水平升髙有密切關(guān)系。

    而壞死的肝臟在炎性細(xì)胞因子的釋放過(guò)程中起著重要作用。因此，炎癥反應(yīng)，包括系統(tǒng)的炎性因子和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎性細(xì)胞因子，在HE的發(fā)生中同樣起著重要作用。

    血腦屏障是腦毛細(xì)血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成的血漿與腦細(xì)胞之間的屏障，以及由脈絡(luò)叢形成的血漿和腦脊液之間的屏障，這些屏障能夠阻止包括細(xì)胞因子在內(nèi)的大分子非脂溶性物質(zhì)由血液進(jìn)入腦組織。

    但在肝衰竭模型中，TNF可促使腦血管內(nèi)皮內(nèi)一氧化氮合成酶mRNA及環(huán)氧酶2mRNA的髙表達(dá)，導(dǎo)致屏障通透性增加，導(dǎo)致IL-I等細(xì)胞因子通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦組織，引起腦實(shí)質(zhì)的改變以及腦功能的障礙。

    此外，在HE患者中，其小膠質(zhì)細(xì)胞和星形細(xì)胞也可產(chǎn)生TNF,繼而誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-I和IL——6,并通過(guò)激動(dòng)N-甲基-D-天冬氨酸受體，促進(jìn)誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶的表達(dá)，進(jìn)一步產(chǎn)生蛋白質(zhì)酪氨酸效應(yīng)，使谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體失活，谷氨酰胺酶磷酸化激活，這提示著氨-細(xì)胞因子-谷氨酰胺之間可能存在一定的關(guān)聯(lián)和共同途徑。

    然而，關(guān)于該途徑的內(nèi)在機(jī)制，目前尚未完全闡明。有研究結(jié)果提示可能與苯二氮卓類(lèi)受體的表達(dá)以及Y-氧基丁酸（GABA）受體的點(diǎn)位改變有關(guān)。血氨增髙可促進(jìn)星形細(xì)胞對(duì)GABA的吸收減少，使GABA受體傳人的電位增高，而細(xì)胞因子也可促使外周苯二氮卓受體的表達(dá)增多，促使GABA受體復(fù)合體抑制性電位傳導(dǎo)增多，導(dǎo)致HE的發(fā)生。

    四、腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的功能紊亂

    腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的中軸部位，是一個(gè)具有廣泛調(diào)節(jié)和整合作用的組織，對(duì)于維持大腦皮質(zhì)的興奮性和覺(jué)醒狀態(tài)具有特殊作用。

    當(dāng)腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中假性神經(jīng)遞質(zhì)增多時(shí)，競(jìng)爭(zhēng)性地取代真性神經(jīng)遞質(zhì)而被神經(jīng)末梢所攝取和貯存，每當(dāng)發(fā)放神經(jīng)沖動(dòng)時(shí)再釋放出來(lái)，因假性神經(jīng)遞質(zhì)傳遞信息的功能遠(yuǎn)不及正常神經(jīng)遞質(zhì)強(qiáng)，致使網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動(dòng)系統(tǒng)功能失常，傳至大腦皮質(zhì)的興奮沖動(dòng)受阻，以致大腦功能發(fā)生抑制，出現(xiàn)意識(shí)障礙乃至昏迷。

    有研究結(jié)果顯示，當(dāng)HE發(fā)生時(shí)，大腦的腦干網(wǎng)狀系統(tǒng)及黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)的神經(jīng)元活性受到不同程度的損害，導(dǎo)致肝昏迷的發(fā)生，以及撲翼樣震顫的發(fā)生、肌張力的改變，且受損程度與病情嚴(yán)重程度一致。

    在研究肝硬化輕微HE患者撲翼樣震顫的病理生理基礎(chǔ)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，與正常對(duì)照者相比，當(dāng)肌動(dòng)電流圖提示在低頻率時(shí)大腦皮質(zhì)與肌肉的偶聯(lián)增加，并伴隨有丘腦-皮質(zhì)振動(dòng)偶聯(lián)的頻發(fā)，由于丘腦結(jié)構(gòu)對(duì)神經(jīng)毒素較為敏感，當(dāng)其受到神經(jīng)毒素的**時(shí)，丘腦結(jié)構(gòu)成為丘腦-皮質(zhì)和皮質(zhì)-肌肉偶聯(lián)的起博點(diǎn)，導(dǎo)致HE患者的運(yùn)動(dòng)缺陷。

    總之，HE的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜。除上述所闡述的發(fā)病機(jī)制外，還包括GABA/苯二氮卓受體機(jī)制、血清素、多巴胺神經(jīng)傳遞異常等多種機(jī)制都參與了HE的發(fā)病過(guò)程。而高氨血癥和細(xì)胞因子在致病作用中起著較為關(guān)鍵的作用。

    但是，血氨水平的增髙是通過(guò)何種途徑導(dǎo)致HE的發(fā)生，細(xì)胞因子、線粒體膜通透性的改變、氧化應(yīng)激在其中分別扮演何種角色，而這些與腦水腫之間到底存在何種因果關(guān)系及內(nèi)在聯(lián)系，以及如何影響網(wǎng)狀系統(tǒng)的功能等這些問(wèn)題，仍值得進(jìn)一步深入研究。