上海交大醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌科和上海市內(nèi)分泌腫瘤重點實驗室的科研團隊，通過對49例腎上腺庫欣綜合征（Adrenal Cushing's syndrome）患者的腎上腺皮質腫瘤樣本進行全外顯子和轉錄組測序，發(fā)現(xiàn)了PRKACA基因上L205R熱點突變與腎上腺皮質腺瘤發(fā)生密切相關，并且發(fā)現(xiàn)了DOT1L,CLASP2等基因突變與其他亞型的關聯(lián)，為腎上腺皮質腫瘤及庫欣綜合征的診斷、治療提供了新思路。最新研究成果于4月3日在《科學》（Science）雜志上在線發(fā)表。瑞金醫(yī)院寧光教授，王衛(wèi)慶教授及華大基因研究院的王俊博士是這篇論文的共同通訊作者。

    腎上腺庫欣綜合征 主要由于腎上腺皮質腫瘤和增生引發(fā)的皮質醇過量分泌導致，主要包括腎上腺皮質腺瘤、腎上腺癌、腎上腺皮質結節(jié)樣增生及腎上腺皮質嗜酸細胞瘤等，其中腎上腺增生包括大結節(jié)性以及結節(jié)性增生，例如促上腺皮質激素非依賴性的大結節(jié)性腎上腺皮質增生（AIMAH）和原發(fā)性色素沉著性腎上腺皮質?。≒PNAD）。腎上腺庫欣綜合征多發(fā)于20——45歲，成人多于兒童，女性多于男性，男女比例為1:3——1:8.庫欣綜合征的發(fā)生可以導致糖脂代謝紊亂，蛋白質代謝障礙，高血壓，性功能減退，電解質失衡等一系列代謝異常。這一類腎上腺疾病的遺傳原因，發(fā)生機制和診療手段仍有大量問題亟待解決。

    以往的研究發(fā)現(xiàn)了一些存在于遺傳性或散發(fā)性BAHs中的遺傳變異。在患有粘液瘤綜合征（Carney complex）以及原發(fā)性色素沉著性腎上腺皮質病的患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)有PRKAR1A失活性突變。磷酸二酯酶基因PDE11A和PDE8B以及GNAS發(fā)生胚系突變和體細胞突變與腎上腺增生相關。然而直到現(xiàn)在仍未完全闡明這一類腎上腺疾病的遺傳原因。其發(fā)病機制和診療手段仍有大量問題亟待解決。

    研究人員在69.2%（24/39）的良性腎上腺皮質腺瘤中發(fā)現(xiàn)了PRKACA基因的L205R熱點突變的，并在總計87例腎上腺皮質腺瘤中證實65.5%的患者有這一突變。此外還發(fā)現(xiàn)了DOT1L和CLASP2在其他類型標本中存在重復突變，描繪了腎上腺皮質腫瘤的整體突變圖譜。科研人員發(fā)現(xiàn)L205R突變僅存在于腎上腺瘤標本中，并且此突變位于PRKACA基因的高度保守的P+1 loop功能域，該功能域對激酶和底物的結合具有重要作用。隨后針對L205R突變進行了相關分子和細胞功能學驗證，研究證明突變引起了蛋白活性的增加和磷酸化催化能力的增強，并且通過底物的磷酸化促進了腫瘤的發(fā)生和類固醇的生成。

    該項研究負責人，瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌科醫(yī)生曹亞南博士指出，腎上腺皮質腫瘤和庫欣綜合征是內(nèi)分泌代謝疾病中非常重要的一類疾病，本項研究揭示了腎上腺腫瘤中多個亞型的關鍵致病基因，并通過結構和分子生物學技術系統(tǒng)分析了PRKACA基因L205R突變的功能，為腎上腺庫欣綜合征未來診療技術的發(fā)展提供了基礎。 針對L205R突變的產(chǎn)生機制以及激素或環(huán)境觸動因素展開研究，將有可能為預防庫欣綜合征提供一些重要的線索。

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