江蘇省腫瘤醫(yī)院  作者：孫蔚莉

    我國女性乳腺癌發(fā)病年齡的高峰為 45——49 歲，雖然絕經(jīng)前乳腺 癌患者激素受體陽性的比例略低（約 60%），但適合選擇內(nèi)分泌治療的病例并不亞于絕經(jīng)后患者。乳腺癌內(nèi)分泌治療主要手段包括選擇性 雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM）他莫昔芬（TAM）、卵巢功能抑制（OA,包括 手術(shù)、放射或藥物去勢）及芳香化酶抑制劑（AI）和氟維司群等，患者的 卵巢功能狀態(tài)（或月經(jīng)狀態(tài)）不同，選擇內(nèi)分泌治療的手段也各不相 同。TAM 可在卵巢功能的任何狀態(tài)下使用，而 AI 和氟維司群卻只能用 于絕經(jīng)后患者。由于臨床上許多閉經(jīng)或處于圍絕經(jīng)期者月經(jīng)狀態(tài)需 要正確評估，而各種抗腫瘤治療手段又可能對卵巢功能造成損傷（如 放療、化療等均可誘導(dǎo)閉經(jīng)），這些因素都給臨床醫(yī)師評估卵巢功能狀 態(tài)帶來困難，直接影響了內(nèi)分泌治療方法的選擇。雖然自然絕經(jīng)和雙 側(cè)卵巢手術(shù)切除導(dǎo)致的絕經(jīng)比較容易判別，但腫瘤治療相關(guān)的絕經(jīng)狀 態(tài)判定仍然是乳腺腫瘤內(nèi)科醫(yī)師臨床技能的難點(diǎn)之一。

    判定絕經(jīng)的標(biāo)準(zhǔn)

    自然絕經(jīng)的定義與判定標(biāo)準(zhǔn)

    通常我國女性自然絕經(jīng)的平均年齡在50 歲左右，所謂自然絕經(jīng)是指除明顯病理 或生理原因外，卵巢中卵泡活動喪失，引起 月經(jīng)永久停止，臨床上表現(xiàn)為連續(xù) 12 個月 月經(jīng)不來潮。大多數(shù)女性進(jìn)入絕經(jīng)狀態(tài)的年齡在 40——55 歲之間，自然絕經(jīng)的女性在末次月經(jīng)前有一年左右月經(jīng)改變或紊亂的 過渡期。而圍絕經(jīng)期或更年期則大多指月 經(jīng)開始改變到末次停經(jīng)后一年的時期。由 于更年期包括絕經(jīng)前、絕經(jīng)和絕經(jīng)后三個時期，容易混淆，1994 年 WHO 曾經(jīng)建議廢除圍絕經(jīng)期，但由于其沿用已久且易于理 解，到目前為止仍被使用。

    1988 年全國圍絕經(jīng)期女性健康調(diào)查協(xié) 作組對我國 10 個省和 2 個直轄市共 6176 名40——60 歲女性的調(diào)查結(jié)果顯示，我國女性 自然絕經(jīng)的平均年齡為 49 歲，95.8% 的女 性在 40——55 歲之間絕經(jīng)，而 40 歲之前絕經(jīng) 僅占 3.1%,55 歲以后絕經(jīng)占 1.1%.但國外 的相關(guān)調(diào)查顯示絕經(jīng)年齡有向后緩慢推遲 的趨勢。目前我國對自然絕經(jīng)的判定標(biāo)準(zhǔn)

    腫瘤治療相關(guān)的絕經(jīng)

    月經(jīng)狀態(tài)與種族和各種外界因素的影 響相關(guān)，特別是在腫瘤治療過程中會出現(xiàn) 閉經(jīng)，如何判斷這些患者的絕經(jīng)狀態(tài)是一 個亟待解決的臨床課題。例如化療誘導(dǎo)的 閉經(jīng)并非不可逆，而且還會受到藥物種類 和年齡的影響。對于<40 歲的女性，化療 誘導(dǎo)的閉經(jīng)大部分為可逆性；而>40 歲者 轉(zhuǎn)化為絕經(jīng)的幾率較高。臨床上不乏有長 期閉經(jīng)、多次激素測定為絕經(jīng)狀態(tài)、但應(yīng)用 AI 后卻出現(xiàn)了月經(jīng)的病例。

    由于我國女性的絕經(jīng)年齡可能比西方 界定的 60 周歲要提前 10 年，有關(guān)專家根據(jù) 我國女性的月經(jīng)特點(diǎn)，對判斷乳腺癌治療 相關(guān)的絕經(jīng)達(dá)成了共識。患者年齡、治療 后閉經(jīng)時間、E2 和 FSH 水平等被認(rèn)為是判斷月經(jīng)狀態(tài)的最主要指標(biāo)，而發(fā)病前月經(jīng)狀態(tài)、化療藥物種類以及遺傳等因素是重 要輔助指標(biāo)。判斷卵巢功能喪失所致永久 性停經(jīng)的標(biāo)準(zhǔn)

    在判定中，部分個體的年齡可參考患者 家 族 女 性 平 均 停 經(jīng) 年 齡 做 出 個 體 化 調(diào) 整。臨床上推薦激素檢測的間隔時間以>1 個 月 為 宜 ,絕 經(jīng) 的 參 考 值 原 則 上 推 薦 : FSH>40 U/L 且 E2<110 pmol/L 或 30 pg/ mL（換算系數(shù)為 3.67）。由于各單位采用的 檢測儀器與方法不同，建議參照依據(jù)測定 單位自行規(guī)定的絕經(jīng)后參考值范圍。

    乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療的作用與策略

    輔助內(nèi)分泌治療的作用

    早在 1998 年，國際早期乳腺癌臨床研 究 協(xié) 作 組 （EBCTCG） 大 規(guī) 模 薈 萃（Meta）分 析（1990 年 以 后 的 隨 機(jī) 臨 床 研 究）顯 示，在化療基礎(chǔ)上加用 5 年 TAM 最終使 50 歲以下和 50——69 歲女性乳腺癌患者的死亡 風(fēng)險分別降低了 57% 和 45% ,其明顯改善 生存的效果一直穩(wěn)定地持續(xù)到治療后的 10年甚至更長時間。同時發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過 1 年、2年和 5 年 TAM 治療后，其 10 年的復(fù)發(fā)風(fēng)險 分別降低了 21%、29%和 47%,死亡風(fēng)險分 別降低了 12%、17%和 26% ,而且 5 年 TAM 治 療 的 療 效 明 顯 優(yōu) 于 短 療 程 者 .2005 年 EBCTCG 另 一 個 Meta 分 析（1995 年 以 后 的 隨機(jī)臨床研究） 再次發(fā)現(xiàn)，在標(biāo)準(zhǔn)術(shù)后輔助 化療基礎(chǔ)上完成 5 年 TAM 治療可進(jìn)一步降 低乳腺癌患者的死亡率和復(fù)發(fā)率。2011 年12 月《 柳 葉 刀 》（Lancet）雜 志 發(fā) 表 了 EBCTCG 針對過去 40 年乳腺癌輔助治療臨 床試驗(yàn)的 Meta 分析，再次確立了輔助化療 和內(nèi)分泌治療的作用和地位。

    術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療的選擇策略

    鑒 于 EBCTCG 的 一 系 列 Meta 分 析 結(jié) 果，長期以來 TAM 都是激素受體陽性的乳 腺 癌 患 者 術(shù) 后 輔 助 內(nèi) 分 泌 治 療 的 標(biāo) 準(zhǔn) 選 擇，特別是對于絕經(jīng)前激素受體陽性者，5 年 TAM 治療是常規(guī)輔助化療完成后的標(biāo)準(zhǔn) 治療方案。只有那些口服 2 至 3 年 TAM、進(jìn) 入絕經(jīng)狀態(tài)的患者可以轉(zhuǎn)換成第三代 AIs, 服用到內(nèi)分泌治療滿 5 年，或者繼續(xù) AI 治療 5 年 . 這 一 策 略 得 到 了 BIG1-98、ITA、 IES 和 ARNO95 等臨床試驗(yàn)結(jié)果的支持，但 **SG-8、TEAM 和 N-SAS BC-03 等 研 究 顯示患者無病生存率（DFS）的改善無統(tǒng)計(jì) 學(xué)意義（P 值分別為 0.067、0.601 和 0.14）。

    對于絕經(jīng)后激素受體陽性的乳腺癌患 者，第三代 AIs 已經(jīng)逐漸取代 TAM 成為輔 助 內(nèi) 分 泌 治 療 的 標(biāo) 準(zhǔn) 方 案 ,ATAC、BIG1-98 臨床試驗(yàn)分別隨訪 100 和 76 個月，結(jié) 果顯示這一方案顯著改善 DFS（P 值分別為0.025 和 0.03），BIG 1-98 試驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)總生存 期也得到顯著改善。甚至對于已經(jīng)完成 5 年 TAM 治療的絕經(jīng)后女性，繼續(xù) 5 年來曲 唑治療可進(jìn)一步改善生存。對一些淋巴結(jié) 轉(zhuǎn) 移 數(shù) 目 多 的 高 危 患 者 ,MA17 和 **SG-6a 臨床研究均表明第三代 AIs 可顯 著改善 DFS（P 值分別為<0.001 和=0.031）。

    特殊情形下乳腺癌患者絕經(jīng)判定與內(nèi)分泌治療策略

    發(fā)病時有月經(jīng)的圍絕經(jīng)期患者原則上 仍然屬于絕經(jīng)前，這類患者在初診為乳腺 癌時有月經(jīng)，年齡在 50 歲左右的圍絕經(jīng)期 （即 50±X 歲），患者在腫瘤治療期間或之后 出現(xiàn)閉經(jīng)。對這類患者的輔助內(nèi)分泌治療 仍應(yīng)該選擇標(biāo)準(zhǔn)的 TAM 治療方案。但是大部分這類患者閉經(jīng)可能一直持續(xù)，因此，在TAM 服用時間達(dá)到 2 至 3 年時可根據(jù)絕經(jīng) 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行月經(jīng)狀態(tài)的判定。如果 E2 及 FSH 水平連續(xù)測定至少 3 次均達(dá)到絕經(jīng)后水平， 可以轉(zhuǎn)換為第三代 AIs 繼續(xù)輔助內(nèi)分泌治 療 3 至 5 年，但是期間仍然需要定期檢測激 素水平。如果 E2、FSH 水平確實(shí)回到絕經(jīng) 前 水 平 ,應(yīng) 當(dāng) 立 即 停 用 AIs,改 回 SERM 治 療，或者根據(jù)患者復(fù)發(fā)風(fēng)險情況加用卵巢 去勢（繼續(xù)服用 AIs）治療。對于年齡<50 歲的患者，這種轉(zhuǎn)換必須慎重，因?yàn)橐恍┗?者卵巢損傷的恢復(fù)時間會較長。

    對于年齡<40 歲的激素受體陽性女性 乳腺癌患者，即使存在化療誘導(dǎo)的閉經(jīng)，大 部分患者的卵巢功能也會逐漸恢復(fù)或出現(xiàn) 正常月經(jīng)，因此，其術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療的 標(biāo)準(zhǔn)選擇仍是 TAM.對于完成常規(guī)術(shù)后輔 助化療的絕經(jīng)前激素受體陽性的乳腺癌患 者，目前一直沒有高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù) 支持 OA 作為術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療。2011 年 ASCO 認(rèn) 可 加 拿 大 安 大 略 癌 癥 中 心

    （CCO）關(guān)于《絕經(jīng)前早期浸潤性乳腺癌輔 助性 OA 治療實(shí)踐指南》，認(rèn)為 OA 不應(yīng)常規(guī) 地添加入術(shù)后輔助的全身治療方案（如化 療、TAM 或者二者聯(lián)合）中，除非患者由于 種種原因不能接受規(guī)定的全身治療，否則 并不建議 OA 作為一種替代任何其他形式 的輔助性全身治療（TAM 和/或輔助化療） 方案。

    然而，2011 年 St. Gallen《國際早期乳腺癌治療專家共識》認(rèn)為，在接受 TAM 單藥作為標(biāo)準(zhǔn)治療同時，OA 加 TAM 也是合理的 選擇之一。這一共識主要是鑒于一些臨床 研究的亞組分析顯示年齡<40 歲和淋巴結(jié) 轉(zhuǎn)移數(shù)目多的高?；颊呖梢詮?OA 治療中 額外獲益，但是這些臨床研究設(shè)計(jì)中的分 組存在缺陷，沒有設(shè)立“常規(guī)化療+TAM”組 或“常規(guī)化療+TAM+OA”組。目前有一些 正在進(jìn)行的臨床研究可能回答這一問題， 如 編 號 為 NCT00066807 的 臨 床 試 驗(yàn) 比 較“OA+TAM 或依西美坦”基礎(chǔ)上加或不加輔 助 化 療 的 療 效 ,編 號 為 NCT00002582 和 NCT00002580 的輔助性乳腺癌臨床研究比 較了常規(guī)“CMF 或 AC 輔助化療+TAM”與“ CMF 或 AC + TAM + OA”、“TAM + OA”和 TAM 單藥組之間的療效。此外，在 TAM 治 療不能耐受或存在禁忌癥、患者拒絕或無 法接受輔助化療等非常規(guī)的情況下也可選 擇 OA 作為輔助內(nèi)分泌治療。

    復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性激素受體陽性的乳腺癌內(nèi) 分泌治療

    對于激素受體陽性的乳腺癌患者，出 現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后，首先是根據(jù)患者 DFS 長短 及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況（單純的骨或軟組織轉(zhuǎn)移 還是廣泛的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移等）來決定先行全身 化療還是一線選擇內(nèi)分泌治療。其次是根 據(jù)患者既往輔助內(nèi)分泌治療情況和目前的月經(jīng)狀態(tài)（有月經(jīng)、閉經(jīng)或已絕經(jīng)等），一般遵守先 TAM 后 AIs 或氟維司群的原則。那 些無法明確是否已屬于絕經(jīng)狀態(tài)的 TAM 經(jīng) 治患者，可以接受 OA 治療，或者接受 OA 加 AIs.OA 治療可以是**釋放激素 類似物（GnRHa）或手術(shù)去勢，主要根據(jù)患 者的身體狀況、意愿以及預(yù)期生存時間等 因素來決定。那些年齡在 50 歲前后、閉經(jīng) 時間長的患者，如果需要選擇 AIs 治療，則 必須嚴(yán)格按照絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判斷，使用 AIs 期間仍需嚴(yán)密監(jiān)測激素水平，一旦出現(xiàn)月 經(jīng)或者激素水平進(jìn)入絕經(jīng)前狀態(tài)，必須改 變內(nèi)分泌治療決策或方法。

    根 據(jù) 臨 床 指 南 ,絕 經(jīng) 前 激 素 受 體 陽 性 的乳腺癌患者術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療的金標(biāo) 準(zhǔn)仍然是 TAM.但是一些高?；颊?、年輕 患者或者 TAM 不能耐受或者低?；颊呔芙^ 選擇化療患者，OA 或者其他聯(lián)合內(nèi)分泌藥 物也是合理的內(nèi)分泌治療選擇。對那些存 在閉經(jīng)的圍絕經(jīng)期患者，如果輔助 TAM 治 療 2 至 3 年需要轉(zhuǎn)換成 AIs 作為后續(xù)輔助內(nèi) 分泌治療、或者晚期解救治療需要 AIs 或氟 維 司 群 ,那 么 絕 經(jīng) 狀 態(tài) 的 判 定 將 成 為 正 確 選 擇 內(nèi) 分 泌 治 療 的 關(guān) 鍵 ,也 是 乳 腺 腫 瘤 內(nèi) 科醫(yī)師的一項(xiàng)基本技能。