病例資料：患者男性，53歲，吸煙史30余年，每日20支；飲酒史30余年。高血壓病史10年，最高150/90mmHg，口服氨氯地平，控制可。患者于2017年7月26日體檢，胸部CT報(bào)告：左上肺尖段結(jié)節(jié)（8mm),右下肺胸膜下小結(jié)節(jié)（4mm)，2017年7月28日行PET-CT檢查：左肺尖及右肺下葉胸膜下小結(jié)節(jié)，FDG代謝不高，隨訪觀察。2018年3月24日復(fù)查胸部CT：左上肺尖段結(jié)節(jié)增大（12mm).2018年3月30日腹部B超及骨掃描均未見異常。2018年4月28日于外院在全麻下行電視輔助胸腔鏡下（VATS)左上肺癌根治術(shù)，術(shù)后病理：周圍型高分化腺癌，腫塊直徑1.2cm，支氣管切緣陰性，支氣管周圍檢及2+/3見癌轉(zhuǎn)移，第4組淋巴結(jié)1+/1見癌轉(zhuǎn)移，第5組淋巴結(jié)1+/1見癌轉(zhuǎn)移，第7組淋巴結(jié)2+/4見癌轉(zhuǎn)移，第10組淋巴結(jié)3+/3見癌轉(zhuǎn)移，第11組淋巴結(jié)1+/1見癌轉(zhuǎn)移。分子病理：EGFR野生型，ALK(-)，ROSI(-)。頭顱增強(qiáng)MRI（2018年5月18日）：兩側(cè)額頂葉皮層下小缺血灶。

診斷：支氣管肺癌，原發(fā)性，周圍型，左肺，腺癌，VATS左上肺癌根治術(shù)，pT1bN2M0，IIIA期，PS 1，EGFR野生型，ALK(-)，ROSI(-)。

2018年5月25日予以AC方案（培美曲塞860mg+卡鉑540mg）化療，有發(fā)熱，體溫波動(dòng)在38℃左右，持續(xù)2日，血常規(guī)正常，未做處理后體溫自行恢復(fù)正常，偶有干咳，左下肢自覺麻木不適。

2018年6月15日予以第2個(gè)周期AC方案化療，化療后無不適。

2018年7月10日予以第3個(gè)周期AC方案化療，化療后出現(xiàn)I度骨髓抑制（血小板計(jì)數(shù)93x10°/L，血紅蛋白100g/L）。

2018年6月20日～2018年7月27日予以縱隔淋巴結(jié)引流區(qū)放療（50Gy/28fx），放療后出現(xiàn)放射性食管炎。

2018年8月1日予以第4個(gè)周期AC方案化療，化療后出現(xiàn)I度骨髓抑制（血紅蛋白108g/L）。

2018年12月初患者出現(xiàn)頭暈乏力。

2018年12月17日復(fù)查頭顱增強(qiáng)MRI：兩側(cè)小腦結(jié)節(jié)性占位，考慮轉(zhuǎn)移瘤可能（圖1）。

2018年12月20日～2018年12月26日予以雙側(cè)小腦病灶立體定向放療（SRS）（3000cGy/5f）。復(fù)查頭顱增強(qiáng)MRI（2019年1月7日）：雙側(cè)小腦病灶較前縮小，右側(cè)額葉新發(fā)病灶伴水腫，考慮復(fù)發(fā)腦轉(zhuǎn)移。病程中，患者神志清，精神較差，大小便未訴異常，體力下降，體重略有下降。

圖1：A.2018年5月18日外院頭顱增強(qiáng)MRI：B.2018年12月17日頭顱增強(qiáng)MRI，可見左側(cè)及右側(cè)小腦分別出現(xiàn)一高信號(hào)影，診斷為腦轉(zhuǎn)移瘤

2019年1月7日及2019年1月22日分別給予納武單抗180mg 2個(gè)周期治療（q2w）。

2019年2月11日復(fù)查頭顱增強(qiáng)MRI:雙側(cè)小腦病灶明顯縮小，右側(cè)額葉病灶縮小（圖2），療效評(píng)價(jià)為PR。

2019年2月11日復(fù)查胸部增強(qiáng)CT：左側(cè)胸膜增厚件胸腔積心包少量積液，右肺下葉微結(jié)節(jié)，縱隔淋巴結(jié)腫大，療效評(píng)價(jià)為SD。

患者自2019年2月12日起至2019年8月12日共接受13個(gè)周期納武單抗治療，其每4個(gè)周期復(fù)查一次頭顱增強(qiáng)MRI及胸部增強(qiáng)CT，療效評(píng)價(jià)均為PR，且患者耐受良好，未出現(xiàn)免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)。

圖2：A.放療前右側(cè)額葉未見轉(zhuǎn)移灶；D.放療后，右側(cè)額葉可見一高信號(hào)影，為轉(zhuǎn)移灶；G.2個(gè)周期納武單抗治療后，轉(zhuǎn)移灶明顯縮小；E與H對(duì)比，F與I對(duì)比，2個(gè)周期納武單抗治療后雙側(cè)小腦病灶均較放療后有進(jìn)一步縮小

A-C.2018年12月17日；D-F.2019年1月7日；G-1.2019年2月11日

討論

根據(jù)《2018年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)》報(bào)告將肺癌列為癌癥相關(guān)發(fā)病率和致死率的首位，研究指出，晚期肺癌患者最常見死因即為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，神經(jīng)系統(tǒng)則是最常見的轉(zhuǎn)移部位之一。尸檢證實(shí)，64%的肺癌死亡患者存在腦轉(zhuǎn)移。但值得注意的是，腦轉(zhuǎn)移治療手段仍然匱乏且低效。手術(shù)切除和全腦放療目前分別是腦部寡轉(zhuǎn)移和廣泛轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)治療方式。

本例患者為老年男性，有吸煙史30余年，每日20支；飲酒史30余年。高血壓病史10年，最高150/90mmHg，于體檢胸部CT發(fā)現(xiàn)雙肺多處伴小結(jié)節(jié)，在全麻下行電視輔助胸腔鏡下（VATS)左上肺癌根治術(shù)術(shù)后病理診斷周圍型高分化腺癌，提示多組淋巴結(jié)見癌轉(zhuǎn)移。根據(jù)病情分析探討制定相應(yīng)治療措施：

2018年5月25日予以AC方案（培美曲塞860mg+卡鉑540mg）化療，7月10日予以第3個(gè)周期AC方案化療后，化療后出現(xiàn)I度骨髓抑制（血小板計(jì)數(shù)93x10°/L，血紅蛋白100g/L)，6月20日～2018年7月27日予以縱隔淋巴結(jié)引流區(qū)放療（50Gy/28fx），放療后出現(xiàn)放射性食管炎，8月1日予以第4個(gè)周期AC方案化療，化療后出現(xiàn)I度骨髓抑制（血紅蛋白108g/L），

12月17日復(fù)查頭顱增強(qiáng)MRI：兩側(cè)小腦結(jié)節(jié)性占位，考慮轉(zhuǎn)移瘤可能，經(jīng)頭顱增強(qiáng)MRI，可見左側(cè)及右側(cè)小腦分別出現(xiàn)一高信號(hào)影，診斷為腦轉(zhuǎn)移瘤，自2019年2月12日起至2019年8月12日共進(jìn)行13個(gè)周期納武單抗治療，其每4個(gè)周期復(fù)查一次頭顱增強(qiáng)MRI及胸部增強(qiáng)CT，療效評(píng)價(jià)均為PR，且患者耐受良好，未出現(xiàn)免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)。

綜上：根據(jù)病灶數(shù)量、有無癥狀，可以給予不同的一線治療方案。對(duì)于癲癇、癱瘓、共濟(jì)失調(diào)等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀嚴(yán)重的，或是腦疝風(fēng)險(xiǎn)高的單發(fā)病灶，手術(shù)切除是首選治療；對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，靶向治療能有效緩解癥狀、改善預(yù)后；對(duì)于腦轉(zhuǎn)移病灶廣泛

播散的患者，可采用全腦放療（WBRT),而對(duì)于病灶數(shù)量≤4個(gè)的患者，立體定向放射治療（SRS)的ORR與WBRT相當(dāng)。SRS是一種立體的、定向在靶病灶區(qū)域的放療手段，對(duì)周圍正常組織損傷小，耐受性優(yōu)于WBRT。但是患者在治療后12個(gè)月內(nèi)的復(fù)發(fā)率高達(dá)25%~50%。正如本案例所示，患者在接受雙側(cè)小腦病灶SRS治療后11天，即出現(xiàn)右側(cè)額葉新發(fā)病灶。另外，手術(shù)后高達(dá)60%的局部復(fù)發(fā)率和嚴(yán)重的放療后神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，也使得傳統(tǒng)手術(shù)及放療敏感性和耐受性差的弱點(diǎn)暴露無遺。

另一方面，一線治療失敗后，可供選擇的挽救治療手段寥寥無幾。研究證實(shí)，重復(fù)放療并不能改善總生存率，而傳統(tǒng)化療藥物的血腦屏障通過率極低，療效不佳。以培美曲塞為例，大劑量給藥（1050mg/㎡)時(shí)腦脊液藥物濃度不及血藥濃度的5%,中位OS僅7.3個(gè)月。因此，新的治療方案亟待挖掘。如今，免疫治療異軍突起，對(duì)于無驅(qū)動(dòng)基因突變的晚期肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，研究聚焦到已在晚期非小細(xì)胞肺癌中廣泛應(yīng)用的免疫檢查點(diǎn)抑制劑－PD-L1/PD-1單抗。納武單抗是一種人源化的PD-1單抗，作為首個(gè)被FDA批準(zhǔn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，由于其在腦轉(zhuǎn)移治療中的療效未知，且腦轉(zhuǎn)移患者往往已接受過多線治療，各大臨床試驗(yàn)均將該部分患者排除在外。目前，僅有一項(xiàng)前瞻性非隨機(jī)II期臨床試驗(yàn)納入了18名非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，證實(shí)帕博麗珠單抗在腦轉(zhuǎn)移患者中的ORR為33%.在本案例中，經(jīng)過多學(xué)科廣泛討論，最終決定給予該患者納武單抗進(jìn)行二線治療。

然而，目前針對(duì)肺癌腦轉(zhuǎn)移患者使用免疫治療的臨床證據(jù)尚不充分，尤其缺乏來自大樣本臨床研究的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。換個(gè)角度看，對(duì)比化療免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI)作為晚期非小細(xì)胞肺縮二線治的療效是公認(rèn)的，但是對(duì)于腦轉(zhuǎn)移患者，手術(shù)切除、WBRT和SRS才是肺癌腦轉(zhuǎn)移治療的三大基石，那么ICI在其中是一個(gè)什么樣的地位？它們是否可以組合、怎么組合、會(huì)不會(huì)降低安全性？針對(duì)上面的問題，2016年Goldberg等開展了一項(xiàng)評(píng)價(jià)帕博麗珠單抗在黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者中療效的單臂隨機(jī)對(duì)照研究，肺癌組（18人）的ORR為33%,和既往研究中帕博麗珠單抗的全身緩解率一致。這一數(shù)據(jù)給予了在腦轉(zhuǎn)移患者中使用IC1以有力支撐?；A(chǔ)實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，SRS能誘導(dǎo)免疫性細(xì)胞死亡，并提高顱內(nèi)T細(xì)胞受體（TCR)的多樣性，一系列回顧性臨床研究也證實(shí)了同步SRS聯(lián)合免疫治療能顯著提升肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的OS。雖然基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)仍有待推進(jìn)，大樣本、前瞻性的臨床證據(jù)也有待觀察，但是聯(lián)合治療如今依舊有望成為攻堅(jiān)晚期肺癌腦轉(zhuǎn)移的一柄利器。

2019年Victor M.Lu等的Meta分析將SRS治療前后4周以內(nèi)采用ICI定義為同步治療。分析結(jié)論提示同步治療能帶來1年OS的顯著提高，但是1年局部無進(jìn)展生存期（12-month

local progression free survival,LPFS)并無顯著改善。Chen等則將SRS治療前后2周內(nèi)采用ICI定義為同步治療，針對(duì)157名非小細(xì)胞肺癌的回顧性研究證實(shí)相較于非同步治療，同步治療的中位OS提升明顯（24.7個(gè)月vs14.5個(gè)月）。

可見回顧性研究數(shù)據(jù)初步證實(shí)SRS與ICI的同步治療能帶來OS的改善，但是前瞻性研究依舊缺乏，并且同步治療窗口應(yīng)該如何選擇，ICI藥物種類對(duì)療效和治療窗有無影響，也仍有待更進(jìn)一步的研究。

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