您所在的位置:首頁(yè) > 肝病科醫(yī)學(xué)進(jìn)展 > 乙型肝炎病毒感染的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制
第二十四屆亞太肝臟研究學(xué)會(huì)年會(huì)(APASL2015)今年在土耳其伊斯坦布爾成功舉行,組委會(huì)邀請(qǐng)了200多位來自亞太、中東、歐美和非洲國(guó)家的杰出肝病學(xué)者進(jìn)行學(xué)術(shù)交流。在“基礎(chǔ)科學(xué)”專場(chǎng)中,來自中國(guó)人民**第三??二醫(yī)院的王福生教授應(yīng)邀就乙型肝炎病毒(HBV)感染過程中的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制和免疫治療進(jìn)展作了大會(huì)發(fā)言。現(xiàn)將主要內(nèi)容進(jìn)行總結(jié)報(bào)道,以饗讀者。
免疫應(yīng)答在HBV感染中發(fā)揮重要作用
在HBV感染者體內(nèi),免疫系統(tǒng)發(fā)揮著重要作用,在清除病毒的同時(shí),可能造成肝臟的損傷。樹突狀細(xì)胞(DC)在機(jī)體免疫系統(tǒng)中處于核心地位,它們捕獲并提呈HBV抗原,啟動(dòng)、誘導(dǎo)T細(xì)胞的分化,激活免疫應(yīng)答,或產(chǎn)生免疫記憶。在急性HBV感染(AHB)早期,天然免疫細(xì)胞如自然殺傷(NK)細(xì)胞可被激活,初步清除病毒;同時(shí),誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫應(yīng)答(如T細(xì)胞和B細(xì)胞),對(duì)體內(nèi)的HBV進(jìn)行抑制。而HBV特異性CD8+T淋巴細(xì)胞在清除HBV的同時(shí),可造成短暫的肝臟炎癥損傷。隨著病毒的清除,患者的免疫狀態(tài)和肝臟損傷可得到恢復(fù)。
在慢性乙型肝炎(CHB)患者中,一方面存在免疫功能紊亂,特異性免疫應(yīng)答降低或發(fā)生功能障礙,不能控制病毒的**,這是造成病毒持續(xù)**、肝臟炎癥慢性化并逐漸進(jìn)展的主要原因。另一方面非特異性免疫功能增強(qiáng),大量炎癥細(xì)胞和炎癥因子聚集于肝臟,形成炎癥環(huán)境,造成肝臟損傷。
CHB患者病情進(jìn)展一般分為三部曲:慢性肝炎、肝硬化、肝癌,但并不是所有患者均經(jīng)歷這三個(gè)階段,疾病的進(jìn)展與機(jī)體的免疫狀態(tài)密切相關(guān)。
CHB患者的免疫狀態(tài)
抗HBV的免疫應(yīng)答受損CHB患者體內(nèi)樹突狀細(xì)胞(DC)功能缺陷是導(dǎo)致HBV特異性免疫反應(yīng)低下和感染慢性化的主要因素。DC包括髓樣DC(mDC)和漿細(xì)胞樣DC(pDC),二者是體內(nèi)最主要的抗原提呈細(xì)胞(APC)。但在CHB患者外周血中,pDC和mDC數(shù)量均下降,且二者產(chǎn)生干擾素(IFN)及白介素(IL)-12的能力降低,使病毒不能被清除。而且CHB患者體內(nèi)HBV特異性T淋巴細(xì)胞的增殖能力和產(chǎn)生細(xì)胞因子的能力均降低,細(xì)胞毒作用也減弱,這種現(xiàn)象稱為T淋巴細(xì)胞功能耗竭,病毒的持續(xù)存在和抗原長(zhǎng)期作用是導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞耗竭的重要原因之一。此外,T淋巴細(xì)胞功能耗竭還可能與一系列抑制性分子、細(xì)胞發(fā)揮作用有關(guān)。上述因素共同導(dǎo)致CHB患者體內(nèi)的乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)和HBVDNA載量處于高水平狀態(tài)。
免疫介導(dǎo)的肝臟損傷在CHB患者中,免疫介導(dǎo)的肝臟損傷可促進(jìn)疾病的進(jìn)展。CHB患者肝內(nèi)有大量非特異性免疫細(xì)胞(如DC細(xì)胞、NK細(xì)胞等)浸潤(rùn),不同免疫細(xì)胞在炎癥過程中發(fā)揮的作用亦不相同。如輔助性T17(Th17)細(xì)胞是一群促炎癥細(xì)胞亞群,前期研究顯示,CHB患者肝內(nèi)浸潤(rùn)的Th17細(xì)胞一方面通過分泌IL-17募集炎性細(xì)胞至肝臟,另一方面直接激活肝內(nèi)天然免疫細(xì)胞,造成持續(xù)的慢性炎癥。最近,王福生教授課題組又發(fā)現(xiàn),在免疫清除期患者中,包括Th17細(xì)胞在內(nèi)的多種肝內(nèi)免疫細(xì)胞分泌IL-22,高水平的IL-22激活細(xì)胞因子分泌,可募集更多的Th17細(xì)胞進(jìn)入肝臟,從而形成正反饋加重肝臟炎癥損傷和纖維化。此外,肝臟內(nèi)持續(xù)高水平的IL-12、IL-15和IL-18可以導(dǎo)致肝組織原位NK細(xì)胞的激活和脫顆粒效應(yīng),從而造成更為嚴(yán)重的肝臟損傷以及后續(xù)的肝纖維化等。
啟動(dòng)抗病毒和免疫治療的時(shí)機(jī):“爬坡”假說或是未來方向
HBV感染后經(jīng)過1——6個(gè)月的潛伏期,病毒大量**,通過某些機(jī)制激活機(jī)體的天然免疫反應(yīng)使其迅速應(yīng)答,其中的抗病毒成分(如IFN-γ)和免疫細(xì)胞(如NK細(xì)胞)能抑制病毒**并清除病毒感染的肝細(xì)胞。但由于天然免疫反應(yīng)的非特異性使得健康肝細(xì)胞也被攻擊,造成一定程度的肝損傷,臨床表現(xiàn)為血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平顯著升高,此時(shí)HBVDNA水平已從高峰開始下降。因此,在HBV感染的自然過程中可觀察到病毒峰和轉(zhuǎn)氨酶峰相繼出現(xiàn),隨之機(jī)體適應(yīng)性免疫應(yīng)答被誘導(dǎo)并發(fā)揮作用。適應(yīng)性免疫應(yīng)答一方面能通過病毒特異性T細(xì)胞反應(yīng)清除病毒感染的肝細(xì)胞,另一方面可通過負(fù)向調(diào)控通路抑制過強(qiáng)的免疫反應(yīng),減輕肝損傷,促進(jìn)肝細(xì)胞再生,臨床表現(xiàn)為HBVDNA水平低于檢測(cè)下限,轉(zhuǎn)氨酶水平恢復(fù)正常,出現(xiàn)表面抗體。
根據(jù)肝臟炎癥損傷和免疫狀態(tài)的演變可將HBV感染的自然史分為四期:免疫耐受期(無或輕度肝內(nèi)炎癥)、免疫清除期(中重度肝內(nèi)炎癥)、HBV非活動(dòng)狀態(tài)的攜帶者(無肝內(nèi)炎癥)以及HBV再活動(dòng)期(存在肝內(nèi)炎癥)。對(duì)于免疫清除期和HBV再活動(dòng)期患者,建議給予相應(yīng)治療。此外,下列情況的CHB患者由于自身特異或非特異性免疫反應(yīng)造成了嚴(yán)重或持久的肝臟炎癥損傷而需要盡快啟動(dòng)核苷(酸)類似物行抗病毒治療:嚴(yán)重惡化的CHB患者、代償期肝硬化患者、失代償期肝硬化患者、急性肝功能衰竭或慢加急肝功能衰竭患者、HBV再**的肝癌患者。治療過程中應(yīng)監(jiān)測(cè)HBV的**狀態(tài),并結(jié)合患者的炎癥損傷程度制定個(gè)體化的綜合治療方案。
CHB患者中高水平的HBsAg狀態(tài)與其免疫反應(yīng)低下相關(guān),包括天然免疫障礙、DC細(xì)胞功能障礙、病毒特異性T細(xì)胞耗竭、B細(xì)胞功能障礙、抑制性信號(hào)通路增強(qiáng)??共《局委熡欣谝种艸BV**、減輕肝臟炎癥損傷和減緩疾病進(jìn)展,但患者自身的免疫功能若未隨之恢復(fù),將不能徹底清除HBV和實(shí)現(xiàn)HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。研究顯示,在抗病毒治療的同時(shí),肝臟本身的抗病毒免疫反應(yīng)對(duì)治療是否應(yīng)答起著決定性作用。為提高臨床療效,對(duì)CHB患者不僅要進(jìn)行抗病毒治療,還應(yīng)考慮聯(lián)合免疫治療,從而調(diào)整改善肝臟免疫功能失調(diào),增強(qiáng)抗病毒免疫應(yīng)答;但應(yīng)注意避免誘發(fā)或加重肝臟免疫損傷。
目前,CHB的免疫治療方式包括:DC疫苗治療、免疫調(diào)節(jié)類細(xì)胞因子(如IFN、胸腺肽、IL-2、IL-12等)、其他增強(qiáng)免疫應(yīng)答的藥物治療、應(yīng)用HBV的抗原肽疫苗與DNA疫苗進(jìn)行免疫治療等。王福生教授課題組根據(jù)以往研究和臨床觀察,總結(jié)CHB患者在接受抗病毒治療過程中免疫應(yīng)答的變化規(guī)律,提出了基于CHB患者自身免疫反應(yīng)的“爬坡”假說(圖),認(rèn)為最合理的方案可能是將藥物抗病毒治療與免疫治療有機(jī)序貫的聯(lián)合起來,才能更好地控制病毒**、降低血清HBsAg水平,最終“爬坡而上”達(dá)到臨床HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、肝內(nèi)共價(jià)閉合環(huán)狀(ccc)DNA得以清除這一治療終點(diǎn)。
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