IL-6是一種多功能的細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、血細(xì)胞生成、組織損傷時(shí)的急性時(shí)相反應(yīng)、炎癥反應(yīng)等。而2型糖尿病（type2diabetesmellitus，T2DM）是一種多基因遺傳的復(fù)雜性疾病，其確切的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。最近發(fā)現(xiàn)IL-6基因的異常表達(dá)及IL-6水平的升高與T2DM及糖尿病腎病（diabeticnephropathy，DN）的發(fā)生發(fā)展有關(guān)?，F(xiàn)將這方面的研究成果簡(jiǎn)要綜述如下。

    1.IL-6與T2DM

    T2DM的發(fā)病機(jī)制主要是胰島素抵抗和胰島素分泌不足，但近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)炎癥細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激等在T2DM的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，作為炎癥反應(yīng)的核心細(xì)胞因子，IL-6在T2DM發(fā)病機(jī)制中的作用備受關(guān)注。

    1.1 T2DM是一種亞臨床炎癥性疾病

    亞臨床炎癥是指在感染性和自身免疫性炎癥水平以下的炎癥，無(wú)紅、腫、熱、痛等局部和全身癥狀，炎性細(xì)胞因子如IL-6、腫瘤壞死因子α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）等升高，急性時(shí)相蛋白如C反應(yīng)蛋白（C-reactiveprotein，CRP）升高。Pickup于1997年研究發(fā)現(xiàn)：T2DM伴有代謝綜合征者，其IL-6及急性時(shí)相反應(yīng)物（CRP、可的松、尿白蛋白排泄率）顯著高于正常對(duì)照者，首次將T2DM和亞臨床炎癥聯(lián)系起來(lái)。

    2001年美國(guó)的前瞻性、窠式病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)：IL-6和CRP升高可預(yù)測(cè)T2DM的發(fā)生。他們測(cè)定27628例健康婦女基線時(shí)的IL-6和CRP，隨訪4年，隨訪期間發(fā)生糖尿病者（diabetesmellitus，DM）與無(wú)病對(duì)照者相比，在基線時(shí)IL-6、CRP明顯升高（P<0.001），即便用肥胖、臨床危險(xiǎn)因素、空腹胰島素水平等校正后仍可預(yù)示T2DM的發(fā)生。在各種人工合成的炎癥模型中，急性時(shí)相反應(yīng)需要IL-6和IL-1β的共同參與，IL-6和IL-1β共存能明顯增加急性時(shí)相蛋白的表達(dá)。

    研究發(fā)現(xiàn)：IL-6和IL-1β的同時(shí)升高是T2DM發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。2004年的前瞻性研究也得出類似結(jié)論：對(duì)32826例健康女性隨訪10年，隨訪期間發(fā)生DM的737例作為病例組，基線時(shí)病例組的IL-6、CRP、腫瘤壞死因子受體-2明顯高于無(wú)病對(duì)照組（P均<0.001）。葡萄糖耐量受損（impairedglucosetolerabce，IGT）和T2DM患者的IL-6也明顯升高。這些證據(jù)提示：T2DM是一種亞臨床炎癥性疾病，此炎癥事件發(fā)生于T2DM的臨床表現(xiàn)之前，并且伴隨T2DM的病程發(fā)展。

    1.2 IL-6在T2DM發(fā)生發(fā)展中的可能機(jī)制

    遺傳因素、吸煙、精神緊張、肥胖等均可造成氧化應(yīng)激的增強(qiáng)，使氧自由基產(chǎn)生增多，促炎癥轉(zhuǎn)錄因子―――核因子κB（nuclearfac-tor-κB，NF-κB）激活。NF-κB的激活可誘導(dǎo)IL-6啟動(dòng)子，而使IL-6基因表達(dá)IL-6蛋白。過(guò)量的IL-6可通過(guò)干擾胰島素受體（insulinreceptor，IR）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)而誘發(fā)胰島素抵抗。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明：IL-6誘導(dǎo)小鼠的肝細(xì)胞和HepG2細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子（suppressorofcytokinesignaling，SOCS）-3（SOCS是最近發(fā)現(xiàn)的蛋白家族，被篩選為細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的負(fù)調(diào)控因子，尤其是JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制因子）。在HepG2細(xì)胞，SOCS-3是胰島素受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要抑制物。SOCS-3可通過(guò)以下機(jī)制抑制胰島素受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)：
    （1）它降低胰島素受體底物-1（insulinreceptorsubstrate-1，IRS-1）酪氨酸磷酸化；
    （2）加速IRS-1的降解；
    （3）抑制磷脂酰肌醇脫酰酶激酶-3的亞單位P85與IRS-1的結(jié)合；
    （4）在體內(nèi)HepG2細(xì)胞中，SOCS-3的異位表達(dá)可直接與IR結(jié)合，抑制IR自動(dòng)磷酸化；
    （5）SOCS-3低表達(dá)時(shí)，它與IRS-1競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合IR的Tyr-960部位，這樣使IRS磷酸化降低，從而抑制IR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；
    （6）SOCS-3高表達(dá)時(shí)，它與IR其他部位結(jié)合，抑制IR的自動(dòng)磷酸化。

    SennJJ等的研究也表明：在小鼠肝細(xì)胞、人類肝癌細(xì)胞株、HepG2細(xì)胞中，IL-6能抑制IR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和胰島素發(fā)揮作用，表現(xiàn)為：
    （1）抑制依賴胰島素的AKT的激活（在介導(dǎo)胰島素下游代謝活動(dòng)中非常重要）；
    （2）降低胰島素誘導(dǎo)的糖原合成。同時(shí)，由于IL-6抑制胰島素受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，妨礙胰島素發(fā)揮作用，從而使胰島素的抗感染作用減弱，反過(guò)來(lái)加重炎癥反應(yīng)。
    另一方面，炎性細(xì)胞因子IL-6長(zhǎng)期過(guò)度分泌，可導(dǎo)致胰島B細(xì)胞分泌功能受損。DM發(fā)生后，由于高血糖的作用，葡萄糖自身氧化、蛋白質(zhì)非酶糖基化增強(qiáng)，多元醇通路激活，抗氧化系統(tǒng)清除能力減弱，導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化增強(qiáng)與氧自由基產(chǎn)生增多，致使氧化應(yīng)激增強(qiáng)，進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)，使IL-6產(chǎn)生更多。同時(shí)，高血糖也可促進(jìn)胰島細(xì)胞分泌IL-6，大量的IL-6可促進(jìn)B淋巴細(xì)胞分化，產(chǎn)生過(guò)量的IgG，該作用和其他細(xì)胞因子產(chǎn)生的細(xì)胞毒作用結(jié)合，可引致胰島B細(xì)胞凋亡。

    1.3 IL-6基因多態(tài)性與T2DM分子遺傳學(xué)研究也顯示：

    IL-6基因多態(tài)性與T2DM的發(fā)病有關(guān)。對(duì)124例芬蘭健康人研究發(fā)現(xiàn)：IL-6-C-174C基因型攜帶者與攜帶等位基因G的個(gè)體相比，其基礎(chǔ)代謝率降低8%;葡萄糖攝取率降低，并且氧化和非氧化葡萄糖利用率都明顯地受IL-6啟動(dòng)子多態(tài)性的影響。IL-6-C-176-C基因型降低能量消耗及胰島素敏感性，導(dǎo)致機(jī)體肥胖，從而增加患T2DM的風(fēng)險(xiǎn)。在芬蘭，對(duì)490例超重的IGT患者研究發(fā)現(xiàn)：同時(shí)攜帶TNF-α-308A等位基因和IL-6-C-174C基因型者，從IGT轉(zhuǎn)化成T2DM的風(fēng)險(xiǎn)增加2.2倍。

    2.IL-6與糖尿病腎?。―N）的發(fā)生發(fā)展

    2.1 IL-6與糖尿病腎病（DN）的腎小球損害

    在T2DM并發(fā)糖尿病腎?。―N）患者中，血和尿中的IL-6均升高，微量蛋白尿和臨床蛋白尿組血IL-6明顯高于無(wú)蛋白尿組（P<0.05）。T2DM患者中，血中IL-6濃度隨腎臟病變嚴(yán)重程度的增加而增加。腎小球系膜細(xì)胞可產(chǎn)生IL-6，而IL-6能調(diào)控腎小球系膜細(xì)胞的有絲分裂，促進(jìn)該細(xì)胞增殖并產(chǎn)生和釋放前列腺素，引起腎小球微血管病變，在糖尿病腎?。―N）早期和中期腎小球?yàn)V過(guò)率增高中起重要作用。通過(guò)旁分泌或自分泌，IL-6與系膜細(xì)胞上的IL-6受體結(jié)合，刺激腎小球系膜的增殖和細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生，使腎小球?yàn)V過(guò)膜增厚。Radeke等研究發(fā)現(xiàn)，IL-6能刺激系膜產(chǎn)生氧自由基，從而使過(guò)氧化脂質(zhì)代謝產(chǎn)物增多，造成細(xì)胞內(nèi)膜損傷。

    IL-6能刺激腎小球毛細(xì)血管附近的間質(zhì)細(xì)胞合成與釋放膠質(zhì)酶和其他細(xì)胞外蛋白酶，引起糖蛋白降解，在基底膜處帶負(fù)電荷的糖蛋白的降解，會(huì)導(dǎo)致血漿中帶負(fù)電荷的蛋白質(zhì)滲漏。這在蛋白尿和糖尿病腎病（DN）的發(fā)生中具有一定意義。IL-6在腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞上發(fā)揮作用，通過(guò)合成黏附分子和化學(xué)誘導(dǎo)劑，提高白細(xì)胞的殺傷吞噬能力，增加毛細(xì)血管通透性，從而導(dǎo)致糖尿病的微量白蛋白尿的發(fā)生。

    2.2 IL-6與糖尿病腎病（DN）的腎小管損害

    糖尿病有微量蛋白尿的患者中，僅1/3出現(xiàn)典型的腎小球病變，1/3患者腎結(jié)構(gòu)正常，1/3患者無(wú)腎小球改變而只是不相稱的嚴(yán)重的腎小管間質(zhì)損害。這就表明腎臟病理改變只能部分用腎小球病變解釋，甚至在無(wú)腎小球性蛋白尿時(shí)，腎小管已出現(xiàn)損害。糖尿病出現(xiàn)高血糖時(shí)，腎小管細(xì)胞是直接受攻擊的靶細(xì)胞，腎小管細(xì)胞吸收葡萄糖不依賴胰島素，這就使腎小管細(xì)胞間質(zhì)葡萄糖濃度與血漿葡萄糖濃度直接相關(guān)。細(xì)胞間質(zhì)高糖引起糖化蛋白終末產(chǎn)物（advancedglycationendproducts，AGEs）產(chǎn)生增多，尤其是羧甲基賴氨酸（carboxymethyllysine，CML）修飾蛋白，隨之發(fā)生對(duì)氧化還原作用敏感的轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的激活，NF-κB激活引起細(xì)胞因子IL-6的表達(dá)。

    糖尿病時(shí)，AGEs如CML可直接把腎小管系統(tǒng)作為攻擊的靶器官，而腎小管尤其是近端小管處在高AGEs的包圍之中：暴露在腎小球?yàn)V液之中，其中有大量的AGEs，腎小管周圍的毛細(xì)血管中含AGEs也較高。并且，近端小管是AGEs重吸收和降解的地方，所以AGEs在糖尿病腎?。―N）中起重要作用。

    最近一項(xiàng)研究結(jié)果顯示：在尿沉渣中，正常對(duì)照組無(wú)近曲小管上皮細(xì)胞，而糖尿病組有近曲小管上皮細(xì)胞，并且在其核心區(qū)域可提取到激活的NF-κB，而在NF-κBP65抗原染色陽(yáng)性的細(xì)胞中，IL-6抗原染色也是陽(yáng)性。在腎臟中也檢測(cè)到NF-κB的強(qiáng)表達(dá)。在體外培養(yǎng)的近曲小管細(xì)胞中，CML是NF-κB激活強(qiáng)有力的誘導(dǎo)劑，隨著NF-κB的激活，IL-6釋放入懸液中的量也增多。這就提示，依賴NF-κB激活的IL-6升高在腎小管損害中可能具有重要作用。

    2.3 IL-6基因多態(tài)性與糖尿病腎?。―N）日本學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)：

    T2DM患者大量蛋白尿組與正常蛋白尿組相比，IL-6-634G/G和-634*G等位基因的頻率差異有顯著性，大量蛋白尿組-634G/G基因型和攜帶-634*G等位基因者明顯增多。多元回歸分析顯示：IL-6-634C/G基因多態(tài)性是T2DM腎臟病變惡化的相關(guān)變量。因此，IL-6啟動(dòng)子區(qū)域（-634C/G）的基因多態(tài)性與T2DM患者糖尿病腎?。―N）的進(jìn)展相關(guān)，部分提示糖尿病腎?。―N）的進(jìn)展有一定的遺傳易感性。