時(shí)隔3年，美國心臟協(xié)會(huì)（American Heart Association,AHA）/美國卒中協(xié)會(huì)（American Stroke Association,ASA）頒布了新版的《卒中和短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack,TIA）二級(jí)預(yù)防指南》（以下稱“新指南”）。新指南由美國耶魯大學(xué)Walter Kernan博士領(lǐng)導(dǎo)的多學(xué)科寫作小組執(zhí)筆完成，對(duì)2011年版指南進(jìn)行了大篇幅的更新，《國際腦血管病雜志》已刊出了其中文翻譯版。新版指南有哪些更新？如何認(rèn)識(shí)與對(duì)待，如何在臨床實(shí)踐中有效利用，在此做一淺談。

    新指南的主要更新內(nèi)容

    在新指南中，寫作委員會(huì)檢索了截至2013年4月1日發(fā)表的文獻(xiàn)，并基于這些文獻(xiàn)增加了針對(duì)睡眠呼吸暫停和主動(dòng)脈弓粥樣硬化作為復(fù)發(fā)性卒中危險(xiǎn)因素的預(yù)防部分，糖尿病部分?jǐn)U展至糖尿病前期。新指南強(qiáng)調(diào)生活方式和肥胖作為減少卒中復(fù)發(fā)的潛在因素，增加了關(guān)于營養(yǎng)的部分，對(duì)頸動(dòng)脈狹窄、心房顫動(dòng)、人工心臟瓣膜、妊娠及顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化作為危險(xiǎn)因素的卒中預(yù)防部分進(jìn)行了修訂。關(guān)于Fabry病的卒中預(yù)防部分，因其罕見和表現(xiàn)特殊而被刪除。下面對(duì)新指南中值得關(guān)注的重要部分進(jìn)行概述。

    血壓

    與2011年版指南強(qiáng)調(diào)血壓控制的個(gè)體化有所不同，新指南不僅明確提出了降壓目標(biāo)值，也提出了啟動(dòng)降壓治療的時(shí)機(jī)：卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack,TIA）患者在發(fā)病數(shù)日內(nèi)將血壓控制在<140/90 mm Ug（1 mm Hg=0.133 kPa）是合理的；對(duì)于近期腔隙性梗死，收縮壓<130 mm Hg可能是合理的。

    血脂

    強(qiáng)化降低膽固醇水平卒中預(yù)防研究（Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels,SPARCL）仍然是血脂調(diào)控方面最重要的證據(jù)來源。新指南不再設(shè)立低密度脂蛋白膽固醇（1ow—density lipoprotein cholesterol,LDL—C）目標(biāo)值，因?yàn)闆]有大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)專門評(píng)估卒中或TIA患者LDL-C目標(biāo)控制水平的具體獲益；也不再推薦升高高密度脂蛋白膽固醇（high—density lipoprotein cholesterol,HDL—C）的藥物治療，因?yàn)槎囗?xiàng)研究均未證實(shí)升***DL-C能帶來獲益。對(duì)于合并其他動(dòng)脈粥樣硬化病變的缺血性卒中或TIA患者，應(yīng)根據(jù)2013年美國心臟病學(xué)學(xué)會(huì)（American College of Cardiology,ACC）/AHA膽固醇指南進(jìn)行處理，包括生活方式調(diào)整、飲食指導(dǎo)和藥物治療推薦。

    糖尿病

    新指南強(qiáng)調(diào)了糖尿病前期的概念以及糖化血紅蛋白（hemoglobin A1C,HbAlC）的重要性，認(rèn)為由于急性疾病可能暫時(shí)擾亂血糖檢測(cè)，因此在臨床事件發(fā)生后立即檢測(cè)HbAlC可能比其他篩選測(cè)試更準(zhǔn)確。

    生活方式和營養(yǎng)

    新指南進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了改變生活方式的重要性，包括飲食、運(yùn)動(dòng)和體重管理。此外，新指南還強(qiáng)調(diào)了營養(yǎng)的重要性：（1）通過營養(yǎng)評(píng)估找出營養(yǎng)過?；驙I養(yǎng)不良的征象是合理的，營養(yǎng)不良者應(yīng)接受個(gè)體化營養(yǎng)咨詢；（2）不推薦常規(guī)補(bǔ)充某種維生素或復(fù)合維生素；（3）建議減少鈉鹽攝入（<2.4 g/d或1.5 g/d），有利于血壓的降低；（4）推薦地中海式飲食，強(qiáng)調(diào)蔬菜、水果、全粒谷物、低脂乳制品、禽類、魚類、豆類、橄欖油和堅(jiān)果，限制糖類和紅肉攝入量。

    睡眠呼吸暫停

    與2011年版指南相比，新指南增加了睡眠呼吸暫停的管控措施。由于缺血性卒中或TIA患者發(fā)生睡眠呼吸暫停的比例較高，因此該人群應(yīng)常規(guī)進(jìn)行睡眠呼吸暫停檢測(cè)，并對(duì)陽性患者進(jìn)行持續(xù)氣道正壓通氣治療。

    有癥狀顱外段頸動(dòng)脈狹窄

    對(duì)于有癥狀顱外段頸動(dòng)脈狹窄患者，隨著臨床研究的深入開展，頸動(dòng)脈血管成形支架置入術(shù)（carotid angioplasty and stenting,CAS）和頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)（carotid endarterectomy,CEA）的選擇有了更細(xì)致的適合人群。此外，新指南還認(rèn)為頸動(dòng)脈多普勒超聲檢查不適合顱外段頸動(dòng)脈的長期隨訪。

    顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄

    對(duì)于顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者，新指南推薦采用阿司匹林而非華法林治療，可根據(jù)具體情況加用氯吡格雷進(jìn)行短期雙抗治療。而且，新指南基本上不認(rèn)可血管內(nèi)支架置入術(shù)和旁路移植術(shù)。

    心房顫動(dòng)

    新指南在心房顫動(dòng)的處理方面有重大更新：（1）對(duì)于沒有其他明顯致病因素的急性缺血性卒中或TIA患者，有必要在發(fā)病后6個(gè)月內(nèi)進(jìn)行長期心律監(jiān)測(cè)（約30 d）；（2）推薦大部分伴有心房顫動(dòng)的卒中或TIA患者在發(fā)病后2周內(nèi)開始口服抗凝藥，維生素K拮抗藥（vitamin K antagonist,VKA）（如華法林）仍為首選（I級(jí)推薦；A級(jí)證據(jù)），新型抗凝藥也得到了肯定的推薦，包括阿哌沙班（I級(jí)推薦；A級(jí)證據(jù)）、達(dá)比加群（I級(jí)推薦；B級(jí)證據(jù)）和利伐沙班（IIa級(jí)推薦；B級(jí)證據(jù)）。

    心臟病變

    新指南推薦急性心肌梗死伴左心室附壁血栓的缺血性卒中或TIA患者應(yīng)給予至少3個(gè)月的口服VKA治療。對(duì)于在接受足量VKA治療期間發(fā)生缺血性卒中或TIA的風(fēng)濕性二尖瓣疾病患者，可考慮聯(lián)合使用阿司匹林。

    抗血小板治療

    新指南認(rèn)為，阿司匹林單藥治療、阿司匹林+緩釋型雙嘧達(dá)莫聯(lián)合應(yīng)用以及氯吡格雷單藥治療，都是TIA或缺血性卒中發(fā)病后預(yù)防再次卒中的合理初始治療選擇。在缺血性小卒中或TIA發(fā)病后24 h內(nèi)可考慮開始阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合治療并持續(xù)90 d.

    主動(dòng)脈弓粥樣硬化

    對(duì)于伴有主動(dòng)脈弓粥樣硬化的缺血性卒中或TIA患者，新指南推薦使用抗血小板藥和他汀類藥物預(yù)防卒中復(fù)發(fā)，不推薦主動(dòng)脈斑塊動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)。

    高同型半胱氨酸和抗磷脂抗體

    新指南不推薦對(duì)缺血性卒中或TIA患者常規(guī)篩查高半胱氨酸水平和抗磷脂抗體。雖然補(bǔ)充葉酸、維生素B6和維生素B12能降低高半胱氨酸水平，但并未顯示能預(yù)防卒中。對(duì)于抗心磷脂抗體綜合征所致的缺血性卒中或TIA患者，推薦抗血小板治療。

    妊娠相關(guān)卒中

    新指南認(rèn)為，當(dāng)存在除妊娠以外需要抗血小板治療的低危狀態(tài)時(shí)，在妊娠前3個(gè)月可根據(jù)臨床情況考慮使用普通肝素、LMWH或不治療；在妊娠前3個(gè)月之后給予小劑量阿司匹林（50——150 mg/d）。

    對(duì)新指南的認(rèn)識(shí)和思考

    腦血管病的復(fù)發(fā)率在歐美發(fā)達(dá)國家已出現(xiàn)顯著下降，達(dá)到歷史新低水平（3%——4%），這應(yīng)歸功于嚴(yán)格和可靠地執(zhí)行指南。然而，目前在國內(nèi)尚缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)，我們?cè)谂R床實(shí)踐中感覺到卒中復(fù)發(fā)率仍然居高不下，部分患者的30 d再入院率較高。其原因可能在于：（1）基于中國人群的卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和干預(yù)指導(dǎo)仍然很少，西方人群的數(shù)據(jù)是否適合中國人群尚不清楚，應(yīng)啟動(dòng)更多國家層面的卒中發(fā)病、就診、治療和預(yù)防過程資料的詳細(xì)登記；（2）國內(nèi)醫(yī)生和患者對(duì)指南認(rèn)識(shí)和執(zhí)行的程度可能較低，尤其是農(nóng)村和偏遠(yuǎn)地區(qū)，二級(jí)預(yù)防可能是空紙一文。

    通過連續(xù)30 d Holter監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)潛在的心房顫動(dòng)，其結(jié)果是讓人震驚和興奮的。原因不明性卒中一直是令臨床醫(yī)生非常頭痛的一個(gè)領(lǐng)域，只能根據(jù)經(jīng)驗(yàn)讓患者盲目地長期使用抗血小板藥和調(diào)脂藥物。新指南讓臨床醫(yī)生思路大開，對(duì)患者進(jìn)行更長時(shí)間的動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)，了解夜間高血壓、清晨高血壓或應(yīng)激狀態(tài)高血壓，得出更為具體的血壓平穩(wěn)控制指導(dǎo)；對(duì)患者連續(xù)進(jìn)行經(jīng)顱多普勒（transcranial Doppler,TCD）微栓子檢測(cè)，了解動(dòng)脈到動(dòng)脈的栓子脫落頻度；對(duì)患者進(jìn)行連續(xù)餐前和餐后血脂監(jiān)測(cè)，了解血脂波動(dòng)負(fù)荷與血管粥樣硬化發(fā)展的關(guān)系，通過對(duì)常見危險(xiǎn)因素進(jìn)行更為細(xì)致的檢測(cè)，從而希望得出更多的病因結(jié)論。

    無論是顱外段頸動(dòng)脈狹窄還是顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化，新指南都更偏重于藥物治療，手術(shù)干預(yù)也傾向于CEA,對(duì)CAS的推薦程度較低，不推薦動(dòng)脈旁路移植術(shù)。在這方面，國內(nèi)CAS的開展遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于CEA,而西方CEA開展更早，經(jīng)驗(yàn)更多。哪一種干預(yù)方式更符合我國國情，需要進(jìn)行更好的總結(jié)。

    大量基于循證醫(yī)學(xué)目的研究不斷的進(jìn)行和再分析，導(dǎo)致了指南的不斷更新。然而，所有研究仍然局限在數(shù)十年來不斷討論的10余個(gè)危險(xiǎn)因素中，基于個(gè)人遺傳背景的個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)研究非常少。盡管對(duì)高同型半胱氨酸血癥中的亞甲基四氫葉酸還原酶基因型、高凝狀態(tài)的凝血酶原基因和V因子Leiden突變以及氯吡格雷的CYP基因突變的研究已向個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)邁出了重要的一步，但這些研究才剛剛起步，目前仍然無法得出可靠的結(jié)論。因此，將來在多基因遺傳譜系和表觀遺傳學(xué)方面的研究應(yīng)更加積極和主動(dòng)。

    新指南對(duì)西方人常見的鐮狀細(xì)胞病進(jìn)行了詳細(xì)描述，但刪除了2011版指南中的Fabry病。的確，F(xiàn)abry病無論在東方和西方都是少見病，但作為常見遺傳性腦血管病的伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳腦動(dòng)脈病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy,CADAsIL）卻未被提及。作為一種腦小動(dòng)脈病，CADASIL最具有微出血的特點(diǎn)，如何進(jìn)行二級(jí)預(yù)防是一個(gè)無法回避的問題。

    中國學(xué)者在卒中防止領(lǐng)域的研究正在逐步趕上國際步伐。氯吡格雷治療急性非致殘性腦血管事件高危人群的療效研究（Clopidogrel in High-Risk Patients With Acute Nondisabling Cerebrovascular Events,CHANCE）提出：在缺血性小卒中或TIA發(fā)病后24 h內(nèi)可考慮開始阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合治療并持續(xù)90 d;在西洛他唑方面的開創(chuàng)性研究表明，當(dāng)腦小動(dòng)脈病變伴微出血時(shí)，西洛他唑可能是安全的二級(jí)預(yù)防選擇。此外，卒中后抗高血壓治療研究（Post—stroke Antahypertensive Treatment Study,PAST）以及積極參與的國際合作項(xiàng)目，如培哚普利預(yù)防復(fù)發(fā)性卒中研究（Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study,PROGRESS）和SPARCL研究等，不僅得出了可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，而且影響了美國指南的更新。欣喜之余，我們期待中國能涌現(xiàn)出更多的多中心大樣本臨床研究，制定出更符合國情和更具操作性的中國卒中預(yù)防指南。

    新指南的最后部分對(duì)在美國國內(nèi)如何貫徹指南以及指南執(zhí)行的滿意程度進(jìn)行了回顧和總結(jié)，指出國家資助的學(xué)習(xí)計(jì)劃以及醫(yī)院和診所的自愿參與等方式可顯著提高指南的利用度，進(jìn)而提高患者的依從性。該問題在國內(nèi)可能更加突出，循證醫(yī)學(xué)是一方面。而具體落實(shí)到專業(yè)人員執(zhí)行和規(guī)范操作以及患者的依從性方面，確實(shí)還有許多工作要做。總之，新指南對(duì)很多關(guān)鍵問題進(jìn)行了更新，對(duì)缺血性卒中二級(jí)預(yù)防有著極大的推動(dòng)意義和深遠(yuǎn)影響。目前，急性缺血性卒中的有效治療方法仍僅限于超早期溶栓治療，而且限于國情、經(jīng)濟(jì)水平等多種因素，能夠受益的患者并不多。相比之下，積極啟動(dòng)二級(jí)預(yù)防方案的操作性更強(qiáng)。然而，以國外人群為主的循證醫(yī)學(xué)研究成果在不同人群和不同國家中的應(yīng)用有其局限性，而且在一些重要方面尚沒有完全覆蓋。在臨床實(shí)踐中，我們應(yīng)根據(jù)國情參考相關(guān)臨床診治指南和規(guī)范，并結(jié)合新的研究進(jìn)展和患者的具體情況進(jìn)行個(gè)體化處理，可能更符合實(shí)際，更能達(dá)到理想的目標(biāo)。

    作者：南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 吳裕臣，洪道俊來源：國際腦血管病雜志2014年11月第22卷第11期