美國(guó)神經(jīng)精神藥理學(xué)會(huì)年會(huì)上公布的一項(xiàng)縱向隊(duì)列研究表明，成人時(shí)期的抑郁合并心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的性別差異可能緣于胎兒時(shí)期大腦應(yīng)激反應(yīng)環(huán)路發(fā)育受到干擾，具體而言，如果孕婦發(fā)生先兆子癇或其他影響胎兒發(fā)育的疾病，并由此導(dǎo)致免疫系統(tǒng)活化，則其女兒在成人期間同時(shí)發(fā)生重性抑郁障礙和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高。

    在這項(xiàng)為期40年的研究中，哈佛醫(yī)學(xué)院的精神病學(xué)與內(nèi)科學(xué)教授Jill M. Goldstein博士及其同事隨訪了胎兒期間暴露于或未暴露于母體免疫系統(tǒng)活化的受試者，直至其40歲（下稱暴露組和非暴露組）。研究者讓暴露組30例和非暴露組30例受試者觀看負(fù)性/高喚醒圖片和中性/低喚醒圖片，評(píng)估其應(yīng)激反應(yīng)。

    通過功能性MRI掃描發(fā)現(xiàn)，暴露與40歲時(shí)應(yīng)激產(chǎn)生的低水平高頻R-R間期變異性（HF-RRV）呈顯著相關(guān)。在重性抑郁障礙者中觀察到的相關(guān)性強(qiáng)度是無重性抑郁障礙者的3倍。暴露組女性同時(shí)發(fā)生重性抑郁障礙和HF-RRV的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于男性（相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)=1.38）。與非暴露組女性相比，暴露組女性的這一合并癥與其母親血清中的腫瘤壞死因子α水平顯著相關(guān)。

    此外，暴露組女性應(yīng)激后，海馬、下丘腦前部和前扣帶皮質(zhì)的血氧水平依賴性（BOLD）信號(hào)變化明顯更大，并且眶額皮質(zhì)活動(dòng)減退。暴露組男性僅觀察到眶額皮質(zhì)活動(dòng)減退明顯加劇。暴露組重性抑郁障礙女性的下丘腦前部的活動(dòng)減退最明顯，并且前扣帶皮質(zhì)、眶額皮質(zhì)和海馬的活動(dòng)減退也最明顯。這表明，暴露組重性抑郁障礙女性的喚醒度高且缺乏皮質(zhì)和海馬控制。此外，研究者還觀察到大腦的重要應(yīng)激反應(yīng)區(qū)域與副交感神經(jīng)心臟調(diào)節(jié)的喪失呈顯著相關(guān)。海馬和前扣帶皮質(zhì)的BOLD變化越小，TNFα/白細(xì)胞介素10和白細(xì)胞介素6水平越高，兩者呈顯著相關(guān)，并且這與應(yīng)激所致的以下激素的紊亂同時(shí)發(fā)生：脫氫表雄酮（DHEAS）、睪酮、雌二醇（E2；該激素水平降低）、孕酮和皮質(zhì)醇（該激素水平增加）。

    該研究證實(shí)了以下假設(shè)，即胎兒發(fā)育期間應(yīng)激反應(yīng)環(huán)路的紊亂可導(dǎo)致成人時(shí)期易同時(shí)發(fā)生抑郁和心血管疾病，并且這種易感性具有性別特異性。不過，尚不清楚為什么女性的風(fēng)險(xiǎn)高于男性。鑒于到2020時(shí)，抑郁合并心血管疾病將成為全球的首要?dú)埣苍?，因此該研究結(jié)果具有特別重要的意義。進(jìn)一步了解早期信號(hào)和通路將有助于制訂早期干預(yù)措施，從而減少殘疾甚至預(yù)防疾病。

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