美國(guó)約翰霍普金斯大學(xué)Sidney Kimmel癌癥治療中心的主要研究者Barry Nelkin教授在一次新聞發(fā)布會(huì)上說，超過90%的胰腺惡性腫瘤中存在KRAS基因突變，但是還沒有什么藥物對(duì)這種突變有靶向治療的活性。

    據(jù)分子靶向和癌癥治療國(guó)際會(huì)議上發(fā)表的研究結(jié)果顯示，新藥dinaciclib在異種移植模型中能夠阻斷KRAS基因突變相關(guān)性胰腺癌的RAS通路。

    Nelkin教授表示，最主要的策略是靶向抑制KRAS下游的信號(hào)。KRAS可以活化3個(gè)主要的信號(hào)傳導(dǎo)通路：RAF,PI3K 和RAL通路。PI3K和MET通路都有非常好的抑制劑，其中許多都已在臨床中應(yīng)用或研發(fā)。然而不幸的是，目前還沒有有效的RAL通路抑制劑，RAL通路對(duì)胰腺癌是非常重要的。

    他和同事發(fā)現(xiàn)，通過阻礙CDK5蛋白的合成，也可以抑制RAL活性。

    他們?cè)u(píng)估了在臨床中研發(fā)的新藥dinaciclib（SCH727965, Selleckchem）與pan-AKT抑制劑MK-2206或ERK抑制劑SCH772984聯(lián)用在兩個(gè)人類胰腺癌細(xì)胞異種移植模型（Panc265和Panc253）中的效果。該模型是通過采集胰腺癌患者身上的腫瘤細(xì)胞制成的。

    Dinaciclib與MK-2206聯(lián)用在抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)方面比對(duì)照組更加有效（Panc265,90%;P<0.001; Panc253,93%;P<.001）。這兩種藥物聯(lián)用也能使轉(zhuǎn)移灶減?。≒anc265,88.2%;P<0.001;Panc253,99%;P<0.001）。研究者報(bào)道了3例腫瘤完全緩解的病例，一例發(fā)生在Panc265腫瘤模型中，另外兩例發(fā)生在Panc253腫瘤模型中。

    dinaciclib 和SCH772984兩種藥物聯(lián)用也能夠抑制腫瘤生長(zhǎng) （Panc265,82.5%;P<0.001;Panc253,95.7%;P<0.001），并使轉(zhuǎn)移灶減小（Panc265,94.9%;P<0.001;Panc253,92.4%;P<0.02）。然而，這次治療后研究者未發(fā)現(xiàn)腫瘤完全緩解的病例。

    Nelkin教授說，我們發(fā)現(xiàn)了一種抑制KRAS下游RAL通路的可行治療方式，即通過dinaciclib這一藥物。dinaciclib與pan-AKT抑制劑MK-2206或ERK抑制劑SCH772984聯(lián)用在胰腺癌的異種移植模型中都非常有效。在此數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，研究者們已經(jīng)開始進(jìn)行一個(gè)多中心的臨床試驗(yàn)來評(píng)估dinaciclib和MK2206聯(lián)用治療胰腺癌患者的效果。