靶向治療藥物通過誘導(dǎo)疾病緩解，在各種癌癥的治療過程中發(fā)揮著積極的作用。然而，很多患者發(fā)現(xiàn)他們正面臨著新的問題——耐藥性。整理如下：

    例如，腫瘤表皮生長因子受體（EGFR）和/或間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因突變的肺癌靶向治療藥物，用藥開始可能會療效顯著，但是隨著時(shí)間推移腫瘤可能會產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)。Engelman博士和同事們正在開展一項(xiàng)新研究，旨在理解癌癥是如何對靶向化療藥物產(chǎn)生耐藥性，并為這些耐藥患者制定新的治療方案。

    考慮到很多癌癥治療是由化療過度到靶向治療，因此弄清楚耐藥的產(chǎn)生并制定新的療效好且毒性小的治療方案是十分重要的。

    作為這方面先驅(qū)，Engelman博士已經(jīng)著手開始一項(xiàng)重復(fù)活檢工作，即對肺癌患者耐藥產(chǎn)生前及耐藥產(chǎn)生后分別留取病理標(biāo)本。并且將這些病理標(biāo)本收集起來進(jìn)行基本分析以便獲取更多的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ头奖愫罄m(xù)試驗(yàn)研究。

    經(jīng)過之前的研究，研究人員發(fā)現(xiàn)一種基因突變，現(xiàn)在稱為T790M.很多吉非替尼或厄洛替尼耐藥的肺癌患者均伴有T790M基因突變。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)最終帶來TIGER（肺癌新一代EGFR突變抑制劑）臨床試驗(yàn)，以及最新化療藥物rociletinib（CO-1686）的出現(xiàn)，CO-1686是一種口服靶向化療藥物，可以選擇性靶向作用于EGFR基因突變和T790M基因突變的初始活化過程。

    雖然CO-1686在耐藥性肺癌患者的治療過程中顯示出不錯(cuò)療效，但是很多患者都出現(xiàn)了高血糖問題的不良反應(yīng)。最終，患者需要密切監(jiān)測血糖變化，包括進(jìn)行CO-1686藥物治療前還需要監(jiān)測血液中C-肽水平?？紤]到這一副反應(yīng)對不少患者都是一個(gè)問題，因此口服二甲雙胍或吡格列酮可以控制血糖，其他一些不良反應(yīng)包括腹瀉，惡心和皮疹。

    CO-1686最終會成為EGFR基因突變活性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的一線治療用藥，以及由于T790M基因突變導(dǎo)致患者對EGFR直接作用藥物耐受的NSCLC患者的二線用藥。

    另外一種正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的新藥是AZD9291（AURA試驗(yàn)），每日口服一次，高選擇性，不可逆的作用于EGFR酪氨酸激酶抑制劑，適用于EGFR基因突變陽性和T790M耐藥基因突變的NSCLC患者。AstraZeneca目前正在就AZD9291作為EGFR基因突變陽性NSCLC患者一線用藥問題進(jìn)行研究，且與MEDI4736（抗PDL1免疫治療），selumetinib（MEK抑制劑），和AZD6094（MET抑制劑）在NSCLC患者治療過程中聯(lián)合使用。

    此外，大會主席提示到，當(dāng)患者出現(xiàn)對一種特定的靶向治療藥物耐藥時(shí)，就不能繼續(xù)使用相同藥物，否則耐藥性更強(qiáng)藥效更差。另外，當(dāng)患者進(jìn)行靶向治療包括口服藥物治療時(shí)關(guān)注患者藥物不良反映情況及生活質(zhì)量是非常重要的。

    美國食品藥物管理局（FDA）已授予CO-1686和AZD9291為突破性治療指定新藥，目前仍處于臨床試驗(yàn)階段。

    編譯自：Overcoming Drug Resistance inLung Cancer,CancerNetwork,April 27,2015