作者：上海市肺科醫(yī)院  趙靜    周彩存

    近年來(lái)，分子靶向藥物在晚期NSCLC患者的臨床應(yīng)用中取得令人矚目的進(jìn)步，但其預(yù)后仍不盡人意，仍需探索新的治療方法，以獲得肺癌治療的新突破。

    生物免疫治療

    生物免疫治療一直是被寄予希望的治療方法，2011年的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了從事腫瘤免疫治療相關(guān)的3位科學(xué)家，預(yù)示免疫治療在惡性腫瘤治療領(lǐng)域的廣闊前景。美國(guó)《科學(xué)》雜志將癌癥免疫治療列為2013年最重大的科學(xué)突破。在癌癥免疫治療中，抑制免疫檢查點(diǎn)通路被認(rèn)為是最有前景的治療方式之一，其機(jī)制是通過(guò)抑制通路中相關(guān)靶點(diǎn)（PD-1,PD-L1,TLA-4） 解除T細(xì)胞活性受抑狀態(tài)，活化后的T細(xì)胞能夠進(jìn)攻和消滅腫瘤細(xì)胞。

    程序死亡受體1（PD-1）和PD-1配體（PD-L1）的作用機(jī)制程序性死亡受體1（PD-1）和PD-1配體（PD-L1）廣泛表達(dá)于多種腫瘤細(xì)胞，當(dāng)受體與配體結(jié)合可抑制下游NF-κB的轉(zhuǎn)錄并促使干擾素-δ分泌的下調(diào)，最終抑制T細(xì)胞免疫，導(dǎo)致免疫抑制性腫瘤微環(huán)境形成，使腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體的免疫監(jiān)控和殺傷。而阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路可以逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫微環(huán)境，恢復(fù)T細(xì)胞的抗腫瘤活性，從而增強(qiáng)內(nèi)源性抗腫瘤免疫效應(yīng)（圖1）。近幾年來(lái)，研究人員已開(kāi)發(fā)了多個(gè)抗PD-1和PD-L1單抗類的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，這些藥物有力地促進(jìn)了肺癌免疫治療的進(jìn)展。
 

    抗PD-1和PD-L1單抗類的免疫檢查點(diǎn)抑制劑

    Nivolumab（BMS-936558）

    Nivolumab是一種抑制PD-1受體的人源化IgG4型單克隆抗體。一項(xiàng)發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上的I期劑量范圍擴(kuò)展的隊(duì)列研究評(píng)估了Nivolumab在包括晚期NSCLC在內(nèi)的296例晚期實(shí)體瘤患者中的療效和安全性，跨劑量隊(duì)列分析表明，患者的1年生存率和2年生存率分別為42%和24%,OS為9.9個(gè)月，ORR為 17.1%.進(jìn)一步分析顯示，在所有患者中，3mg/kg劑量組ORR最高，達(dá)32%,OS最長(zhǎng)，為14.9個(gè)月，因此3 mg/kg被選為未來(lái)研究的標(biāo)準(zhǔn)劑量；鱗癌與非鱗癌患者的ORR分別為33%和12%,而OS無(wú)明顯差異。藥物相關(guān)的不良事件（AEs）總發(fā)生率為41%,3/4級(jí)的嚴(yán)重藥物AEs為5%,主要包括：皮膚、胃腸道反應(yīng)、肺部。藥物相關(guān)的肺炎發(fā)生率為6%,3/4級(jí)肺炎發(fā)生率為2%,試驗(yàn)早期有2例患者因肺炎死亡，因此，臨床試驗(yàn)早期干預(yù)值得研究者重視。

    Nivolumab的顯著療效引發(fā)了我們對(duì)晚期NSCLC治療的思考：免疫治療作為一線還是二線使用？是單獨(dú)應(yīng)用還是與其他療法聯(lián)合應(yīng)用療效最佳？是否可作為轉(zhuǎn)換維持治療？?jī)身?xiàng)相關(guān)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)NCT01673867、NCT01642004正在開(kāi)展，分別對(duì)比Nivolumab與多西他賽治療鱗癌、非鱗癌療效差異。

    Lambrolizumab（MK-3475,Pembrolizumab）

    Lambrolizumab一種高度選擇性拮抗PD-1的人源性IgG4-κ同型性抗體，目的是通過(guò)T細(xì)胞阻斷PD-1受體的負(fù)性免疫調(diào)節(jié)信號(hào)。它釋放出PD-1途徑的雙配體（PD-L1 和PD-L2） 阻斷物。基于該藥對(duì)EGFR陰性、ALK陰性、應(yīng)用鉑類化療時(shí)和化療后疾病進(jìn)展的NSCLC患者療效，美國(guó)FDA授予其突破性治療稱號(hào)。I期臨床試驗(yàn)納入了38例至少接受過(guò)2次系統(tǒng)治療的晚期NSCLC患者。數(shù)據(jù)分析提示，第9周時(shí)大部分患者腫瘤即有緩解，根據(jù)RECIST 1.1評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，總ORR為21%,初步估計(jì)中位OS為51周， PFS為9.7周。亞組分析顯示：鱗癌患者的ORR為33%,高于非鱗癌患者的16%,該結(jié)果是否提示鱗癌患者的免疫治療療效更佳，目前結(jié)論尚不清楚，有待于大樣本臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。53%患者發(fā)生藥物相關(guān)AEs,最常見(jiàn)的是皮疹、瘙癢和乏力。

    根據(jù)NaiyerA.Rizvi博士在2014 ASCO年會(huì)上報(bào)告的KEYNOTE-001 Ib期研究結(jié)果，Pembrolizumab作為晚期PD-L1陽(yáng)性NSCLC患者的一線治療藥物，有穩(wěn)健的抗腫瘤作用。該研究對(duì)84例晚期NSCLC患者進(jìn)行了PD-L1篩選，其中73例患者符合可評(píng)估活檢標(biāo)本的標(biāo)準(zhǔn)。其中，57例患者被認(rèn)為是PD-L1陽(yáng)性。45例患者符合使用Pembrolizumab治療的資格標(biāo)準(zhǔn)，其中42例患者為可評(píng)估。將在之前未接受系統(tǒng)治療、腫瘤表達(dá)PD-L1的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者隨機(jī)分配接受每2或3周10mg/kg的Pembrolizumab治療，直到出現(xiàn)疾病進(jìn)展。前11位患者隨機(jī)接受每3周2mg/kg和10mg/kg的Pembrolizumab治療。截止至2014年3月3日，通過(guò)RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的總體反應(yīng)率是26%,研究者通過(guò)免疫相關(guān)反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（irRC）評(píng)估的總體反應(yīng)率是47%.應(yīng)用RECIST標(biāo)準(zhǔn)和irRC標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的疾病控制率分別為64%和78%.按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)，中位PFS是27周，按照irRC標(biāo)準(zhǔn)是37周。最常見(jiàn)的治療相關(guān)性不良事件有疲勞、皮膚瘙癢、甲狀腺功能減退癥、痤瘡樣皮炎、腹瀉、呼吸困難和皮疹。有幾種 3/4級(jí)治療相關(guān)性不良事件于一身的病例：一例患者患4級(jí)血肌酸激酶增高、3級(jí)心包積液和3級(jí)肺炎。

    III期KEYNOTE-024研究旨在比較Pembrolizumab單一治療與鉑類雙藥化療作為一線治療PD-L1陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的療效。

    BMS-936559

    BMS-936559是抑制PDL-1的高親和力、全人源化IgG4抗體，是首次用于臨床研究的抗PD-L1單克隆抗體。I期臨床試驗(yàn)NCT00729664評(píng)估了包括75例晚期NSCLC在內(nèi)的207例晚期實(shí)體瘤患者中的療效和安全性，結(jié)果顯示，只有NSCLC、黑色素瘤、腎細(xì)胞癌、宮頸癌獲得持久腫瘤退縮，ORR為6%——17%;在49例可評(píng)估NSCLC患者中，ORR為10%,24周PFS率為31%.藥物相關(guān)AEs多為1——2級(jí)，包括皮疹、腹瀉、輸液反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)、內(nèi)分泌紊亂、眼干、肝功能異常等。

    MPDL3280A

    MPDL3280A是人源化抗PDL-1的IgG4抗體，無(wú)抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC），理論上可避免殺傷腫瘤直接激活的T細(xì)胞。I期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：MPDL3280A在既往接受過(guò)系統(tǒng)治療的晚期NSCLC中具有良好的耐受性及安全性，總ORR為23%,24周PFS率為46%.腫瘤樣本的生物標(biāo)志物分析提示MPDL3280A的療效可能與PD-L1狀態(tài)相關(guān)，PD-L1陽(yáng)性與陰性患者ORR分別為80%、14%.相對(duì)于其他免疫檢查點(diǎn)阻滯劑，MPDL3280A的AEs較輕，3——4級(jí)AEs發(fā)生率為12%,包括疲乏、高血糖、缺氧，未發(fā)現(xiàn)3-5級(jí)肺炎和腹瀉。

    我們期待MPDL3280A相關(guān)的兩項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)NCT01846416、NCT01903993的結(jié)果，以指導(dǎo)晚期NSCLC的診療。

    小結(jié)

    目前有關(guān)抗PD-1/PDL-1單克隆抗體在NSCLC雖取得較好療效，但多基于Ⅰ/Ⅱ期研究的結(jié)果，尚需大規(guī)模、隨機(jī)對(duì)照、多中心的前瞻性研究進(jìn)行驗(yàn)證。需要解決的問(wèn)題如下：

    ①哪個(gè)靶點(diǎn)更好？雖然抗PD-1抗體和抗PD-L1抗體都作用于PD-1/PD-L1信號(hào)通路，但兩者的作用靶點(diǎn)不同：抗PD-1抗體能阻斷PD-1與PD-L1、PD-L2結(jié)合，卻不能阻斷PD-L1與CD80相互作用，而抗PD-L1抗體能阻斷PD-L1與PD-1、CD80結(jié)合，卻不能阻斷PD-1與PD-L2的結(jié)合；其次，兩者的親和力不同，導(dǎo)致對(duì)通路阻斷程度、作用時(shí)間不同；最后，抗體亞型也不盡相同，例如IgG1抗體與IgG4抗體，兩者介導(dǎo)的ADCC、補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒作用強(qiáng)度不同、對(duì)于T細(xì)胞的影響不同，這些都導(dǎo)致抗PD-1抗體與抗PD-L1抗體療效和毒性的差異。因此，抗PD-1抗體與抗PD-L1抗體的適用人群有待進(jìn)一步研究，而兩者的具體臨床療效差異有待于頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)證實(shí)。

    ②有效的療效預(yù)測(cè)因子？有研究顯示，抗PD-1/PD-L1抗體在PD-1表達(dá)陽(yáng)性的患者較陰性患者療效好，但是，在陰性患者中也有效。因此，能否作為療效預(yù)測(cè)因子有待進(jìn)一步確定，陽(yáng)性及陰性表達(dá)的界值需要進(jìn)一步探討，尋找其他潛在療效預(yù)測(cè)因子也是未來(lái)研究方向。

    ③治療持續(xù)時(shí)間怎樣？是像化療有一定的療程數(shù)，還是像TKIs用至疾病進(jìn)展乃至更久，需要進(jìn)一步明確。

    ④治療模式：?jiǎn)嗡幓蛘呗?lián)合？聯(lián)合化療、還是其他靶向治療藥物？

    ⑤目前的PD-1/PD-L1通路的靶向藥物多為大分子單克隆抗體，小分子TKIs前景如何？鑒于以上需要解決的問(wèn)題，PD-1/PD-L1信號(hào)通路靶向治療在NSCLC中的應(yīng)用僅僅初露鋒芒，尚有很長(zhǎng)的路要走。前途是光明的，道路是漫長(zhǎng)的。