日前，來(lái)自密西根大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家在《自然》雜志上報(bào)告稱，他們發(fā)現(xiàn)：在造血干細(xì)胞中推動(dòng)增殖的突變往往會(huì)導(dǎo)致其喪失干細(xì)胞特性。然而一種常見(jiàn)的致癌突變似乎同時(shí)促進(jìn)了干細(xì)胞增殖和自我更新。

    當(dāng)干細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞分裂時(shí)，它可以生成分化細(xì)胞或是自我更新產(chǎn)生更多的干細(xì)胞。由于研究者們認(rèn)為干細(xì)胞是許多癌癥類型的起源細(xì)胞，了解這一決策的控制者成為干細(xì)胞和癌癥研究中的一個(gè)核心問(wèn)題。在造血干細(xì)胞形成成熟血細(xì)胞的過(guò)程中，常以干細(xì)胞喪失自我更新能力為代價(jià)，通過(guò)階段性增殖和分化過(guò)程而生成血細(xì)胞。

    那么，當(dāng)干細(xì)胞獲得一種致癌突變時(shí)這一決策會(huì)如何發(fā)生改變？以往的研究表明促進(jìn)造血干細(xì)胞增殖的突變，往往會(huì)降低細(xì)胞的自我更新能力。而在新研究中，密歇根大學(xué)的研究人員報(bào)告稱，包括一種NRas蛋白活化突變的造血干細(xì)胞不僅加快了增殖，也提高了自我更新。

    NRas是Ras蛋白家族的一個(gè)成員，它在許多不同的情況下傳送細(xì)胞增殖和存活信號(hào)，也常常在癌細(xì)胞中發(fā)生突變組成性激活。論文的主要作者李清和同事們?cè)谛∈笾邪l(fā)現(xiàn)，在造血干細(xì)胞中一個(gè)活化的NRas基因突變體表達(dá)導(dǎo)致了更多的細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期。與以往的研究結(jié)果相一致，當(dāng)將NRas突變?cè)煅杉?xì)胞和正常造血干細(xì)胞移植到耗盡HSC的小鼠體內(nèi)時(shí)，前者重建造血作用的能力強(qiáng)于后者。然而，令人驚訝的是研究人員還發(fā)現(xiàn)，相比于正常細(xì)胞NRas突變?cè)煅杉?xì)胞可連續(xù)多輪移植到小鼠體內(nèi)，證實(shí)其自我更新增強(qiáng)。

    為了確定突變的NRas信號(hào)分子促進(jìn)造血干細(xì)胞增殖并提高自我更新潛能的機(jī)制，李清等利用了一種表達(dá)熒光“報(bào)告”蛋白的NRas表達(dá)造血干細(xì)胞，因此他們可通過(guò)隨時(shí)間減弱的熒光來(lái)監(jiān)測(cè)細(xì)胞分裂。值得注意的是，他們觀察到了兩種不同的反應(yīng)：突變NRas減少了一個(gè)造血干細(xì)胞亞群的細(xì)胞分裂并提高了其自我更新潛能，但卻促進(jìn)了另一個(gè)亞群分裂并降低了它的自我更新潛能。這些研究結(jié)果表明，造血干細(xì)胞對(duì)NRas激活產(chǎn)生了雙向響應(yīng)。

    作者們研究了造血干細(xì)胞中NRas下游的信號(hào)通路，觀察到不僅如預(yù)期那樣有MEK–ERK激酶信號(hào)通路激活，還有STAT5信號(hào)通路激活，值得注意的是，在NRas突變?cè)煅杉?xì)胞中除去STAT5基因的一個(gè)拷貝抑制了增殖和自我更新增高，表明STAT5有可能不僅是消滅快速增殖的細(xì)胞亞群，也是破壞自我更新增強(qiáng)因此更加處于靜息狀態(tài)的那些細(xì)胞的一個(gè)治療靶點(diǎn)。由于過(guò)去證實(shí)STAT5與Ras驅(qū)動(dòng)的造血系統(tǒng)惡性腫瘤有關(guān)，僅抑制MEK會(huì)對(duì)細(xì)胞周期中的造血干細(xì)胞造成不同的影響，這些結(jié)果尤其有趣。通常，在Ras信號(hào)通路激活的小鼠模型中MEK失活未必會(huì)消除突變?cè)煅杉?xì)胞。新研究結(jié)果表明在造血干細(xì)胞中突變NRas誘導(dǎo)了異常信號(hào)，在臨床上有可能能夠利用這一點(diǎn)。

    越來(lái)越多的文獻(xiàn)表明，造血干細(xì)胞具有功能異質(zhì)性和多樣性。在最原始的造血干細(xì)胞中，一些準(zhǔn)備增殖和分化，而另一些則被編程維持靜息態(tài)，這些細(xì)胞群處于一種動(dòng)態(tài)平衡中。眾所周知，個(gè)別的造血干細(xì)胞并不具有完全相同的譜系潛能。新研究確定的這種雙向效應(yīng)可通過(guò)這種功能異質(zhì)性進(jìn)行解釋，一些細(xì)胞對(duì)突變產(chǎn)生反應(yīng)提高了它們的自我更新潛能和靜息狀態(tài)，另一些則提高了增殖和分化。由此導(dǎo)致了這樣一個(gè)問(wèn)題：這樣的雙向行為是隨機(jī)反應(yīng)的結(jié)果還是可確定的造血干細(xì)胞亞群以一種可預(yù)測(cè)的方式做出反應(yīng)所決定。根據(jù)近期來(lái)自正常造血干細(xì)胞的數(shù)據(jù)，研究人員猜測(cè)是后者，但還需要進(jìn)一步的研究進(jìn)行測(cè)試。

    另一個(gè)有趣的問(wèn)題則是活化突變的這種雙向效應(yīng)是NRas所獨(dú)有，或者也是其他致癌突變的特征？越來(lái)越明顯的是，細(xì)胞環(huán)境可以影響對(duì)于致癌突變的反應(yīng)。這表明僅僅知道腫瘤中存在哪些突變是不夠的，我們還必須考慮它在何時(shí)何處產(chǎn)生影響。隨著人們對(duì)腫瘤細(xì)胞中突變的了解增多，將需要進(jìn)行功能分析評(píng)估這些突變，以獲得特異細(xì)胞類型以及發(fā)育特異時(shí)間點(diǎn)這些突變的更精確的效應(yīng)圖像。這將進(jìn)一步增進(jìn)我們對(duì)于癌癥中復(fù)雜細(xì)胞異質(zhì)性的了解。