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表觀遺傳機制闡釋肝纖維化的發(fā)生及診治

2013-01-05 09:33 閱讀:2884 來源:中國醫(yī)學論壇報 作者:網(wǎng)* 責任編輯:網(wǎng)絡
[導讀] 已有報告表明,表觀基因組(epigenome)的調節(jié)子對MFC的表型和纖維化發(fā)生功能有著重要影響。表觀基因組為一項總體名稱,是指可調節(jié)的、適應性的生物學編碼,以及指令細胞怎樣詮釋其DNA基因組。表觀調節(jié)高度復雜,最具代表性的分子組份包括通過甲基化修飾CpG二

  表觀遺傳機制參與肝纖維化發(fā)生

  纖維化發(fā)生是在肝損傷修復中產生疤痕組織的重要過程,肌成纖維細胞(MFC)是成纖維性膠原疤痕組織的主要來源。

  MFC在非損傷組織中少見,但在外傷、炎癥或感染時通過肝臟內駐留細胞、肝星狀細胞(HSC)的分化轉化,或循環(huán)纖維細胞浸潤和激活而產生,上皮-基質轉化(EMT)的可能來源尚存爭議。

  大量文獻描述了信號傳導分子、轉錄因子控制MFC的主要纖維化發(fā)生特征,如收縮、遷移、增生、產生細胞外基質分子、表達促纖維化發(fā)生的生長和細胞因子以及對凋亡耐受。然而,目前尚不明確這些信號分子的作用,以及怎樣協(xié)同作用控制細胞的適應性,并引起產生MFC的物理和生化修飾。

  已有報告表明,表觀基因組(epigenome)的調節(jié)子對MFC的表型和纖維化發(fā)生功能有著重要影響。表觀基因組為一項總體名稱,是指可調節(jié)的、適應性的生物學編碼,以及指令細胞怎樣詮釋其DNA基因組。表觀調節(jié)高度復雜,最具代表性的分子組份包括通過甲基化修飾CpG二核苷酸、人染色體組蛋白組份的大量翻譯后修飾、調節(jié)性非編碼RNA。微小RNA(microRNA,miR)最為被廣泛研究。表觀調節(jié)可在細胞內一次改變大量基因的表達狀態(tài)。這些機制操縱并決定了MFC的分化和發(fā)生、進展和逆轉。

  非基因序列改變的表觀遺傳分子機制

  組蛋白修飾   組蛋白乙?;c基因活化及DNA復制相關,組蛋白去乙?;突蚴Щ钕嚓P。組蛋白去乙?;敢种苿㏕ricostatin A可抑制纖維化發(fā)生,提示對纖維化發(fā)生有“允許”性的總體效果。

  DNA甲基化   基因組CpG甲基化可抑制基因轉錄。抑制蛋白-Wnt途徑通過表觀抑制過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPAR-γ),使HSC轉分化激活。這一表觀調節(jié)包括PPAR-γ啟動子誘導和募集甲基化-CpG結合蛋白MeCP2,伴隨PPAR-γ的3’外顯子H3K27甲基化,導致抑制性染色體結構形成。

  miR   miR作為在轉錄后水平調節(jié)基因表達的重要分子,參與肝纖維化發(fā)生最基本的細胞事件。對于健康肝臟,miR-29在HSC高表達;在纖維化發(fā)生過程中,促纖維化發(fā)生生長因子增加,以自分泌和旁分泌方式刺激HSC,抑制miR-29表達,進而導致促纖維化發(fā)生基因如Ⅰ型前膠原等表達抑制的解除。

  高水平的miR-21減少抑制性Smad-7蛋白的表達,最終去除轉化生長因子(TGF)-β 信號負反饋,引起促纖維化,使 TGF-β 信號上調。miR-146a控制a-SMA和SMAD4蛋白表達,在HSC中顯著下調,其過度表達可導致凋亡增加。miR-19b和miR-335伴隨HSC激活下調,miR-19b調節(jié)TGFβRⅡ及SMAD3表達,調節(jié)HSC激活相關的形態(tài)學改變。miR214-5p 在HSC轉分化過程以及纖維化肝臟中上調,在人HSC 細胞株LX-2中過度表達,誘導基質金屬蛋白酶(MMP)-2和MMP-9,以及a-SMA和TGF-β1。

  表觀遺傳研究與臨床肝纖維化的診斷和治療

  影響DNA甲基化的小分子藥物或組蛋白修飾已用于臨床腫瘤治療。一系列miR已作為治療靶向,如LNA-抗miR-122已在丙型肝炎病毒感染者中進行臨床研究。Zebularin是DNA甲基轉移酶抑制劑,可抑制人眼晶狀體上皮細胞-肌成纖維細胞轉分化,防止黏附、遷移和增生。具有相似機制的抗肝纖維化藥物正在研發(fā),迷迭香酸和黃芩苷可抑制經(jīng)典Wnt信號和表觀去除PPAR-γ的抑制。

  異常miR表達伴隨肝纖維化進展。肝纖維化動物和人體標本研究可識別與纖維化相關的特異性、主要miR表達譜。異常miR表達的信息可能為揭示纖維化發(fā)生機制和為肝纖維化診斷提供標志物,并有助于促成有效和安全的肝纖維化治療策略。


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