腎纖維化是各種腎臟疾病慢性進(jìn)展直至發(fā)生終末期腎病的共同通路，對(duì)腎纖維化的研究也就顯得非常重要。在腎纖維化過程中，無論是腎小球還是小管間質(zhì)，結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）都成為各種腎臟病纖維化發(fā)展過程中的一個(gè)十分重要的標(biāo)志物、調(diào)節(jié)物及以后的治療目標(biāo)。CTGF功能復(fù)雜多樣，它參于組織損傷的修復(fù)、臟器組織的纖維化、血管形成、細(xì)胞存活與凋亡、細(xì)胞的黏附、轉(zhuǎn)移及DNA的合成；是其通過與許多的細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、黏附分子、受體、環(huán)境、機(jī)械壓力及復(fù)雜的信號(hào)通路共同完成。David等利用轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型，對(duì)CTGF促纖維化的角色提出了新的問題。David對(duì)動(dòng)物經(jīng)過轉(zhuǎn)基因處理后，測(cè)得肝、腎、心、肺臟組織中的CCN2都有持繼的高表達(dá)，而這些動(dòng)物模型并沒有誘發(fā)任何臟器的纖維化。同時(shí)，他們又對(duì)此動(dòng)物經(jīng)過鏈脲霉素來誘導(dǎo)I型糖尿病模型后，測(cè)得腎系膜細(xì)胞，足細(xì)胞都比野生型動(dòng)物經(jīng)過鏈脲霉素來誘導(dǎo)I型糖尿病模型損傷更嚴(yán)重。他們認(rèn)為CCN2對(duì)纖維化病理具有惡化作用。因此，David認(rèn)為，CCN2驅(qū)動(dòng)纖維化在問題上，有時(shí)候能，有時(shí)候不能，要根據(jù)具體環(huán)境 。

1、CTGF與腎小管上皮細(xì)胞

　　間質(zhì)纖維化幾乎是所有腎臟疾病進(jìn)展到終末期。腎衰竭的共同病理途徑。成纖維母細(xì)胞（MFB）來源于腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，此種現(xiàn)象被稱為上皮細(xì)胞-間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化（epi-thelial-mesenchymal transformation，EMT）。近年研究表明，腎小管上皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化是腎間質(zhì)纖維化發(fā)生發(fā)展的核心環(huán)節(jié)之一。以前的研究都已經(jīng)證明了CTGF與腎小管間質(zhì)纖維化有密切關(guān)系，因而CTGF與EMT就有著密不可分的關(guān)系，且經(jīng)證實(shí)，CTGF有著明顯的促進(jìn)EMT過程 。

2、各細(xì)胞因子對(duì)CTGF的調(diào)控

　　CTGWCCN3-NOV／CCN2的負(fù)性調(diào)節(jié)因子 CTGF／CCN2與NOV／CCN3同屬CCN蛋白家族；NOV／CCN3（nephro-blastoma-overexpressed）首次是在成髓細(xì)胞白血癥相關(guān)病毒-1誘導(dǎo)禽流感腎母細(xì)胞瘤中被發(fā)現(xiàn)。隨后其他研究人員又發(fā)現(xiàn)，NOV／CCN3能夠抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞和血小板源性生長(zhǎng)因子（PDGF）依賴性腎小球細(xì)胞增殖。CCN3能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞因子誘導(dǎo)的促炎癥基因VCAM-1的表達(dá)。正由于CCN3對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥調(diào)節(jié)具有重要作用，對(duì)CCN3表達(dá)的控制也將成為對(duì)血管炎癥的一種治療前景。CCN3通過下調(diào)TGF-B誘導(dǎo)的CCN2的表達(dá)，進(jìn)而抑制I型膠原蛋白合成，進(jìn)一步緩解或阻緩了腎纖維化的發(fā)展。CTGF表達(dá)升高已經(jīng)作為許多疾病進(jìn)程中的一個(gè)病理標(biāo)志物，但是CTGF瞬間的高表達(dá)只能引起一個(gè)瞬間的纖維反應(yīng)。因此，現(xiàn)在對(duì)CTGF引起纖維化的研究也深入到他對(duì)一些重要信號(hào)通路上。

3、CTGF與其他細(xì)胞因子

　　IGH-1是通過高細(xì)胞外糖濃度上調(diào)的進(jìn)化的保守轉(zhuǎn)錄基因，在HK-2’腎小管上皮細(xì)胞系中，IGH-1的高表達(dá)增加了TGF-13誘導(dǎo)CTGF和纖連因子的表達(dá)。Murphy等證實(shí)在人糖尿病腎病及鼠梗阻型腎病模型中IGH-1都有表達(dá)；IGH-1的表達(dá)擴(kuò)大TGF-Bl信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，并延長(zhǎng)Smad3的磷酸化。Cyr61／CCN1與CTGF／CCN2同屬于一個(gè)家族；在細(xì)菌的誘導(dǎo)下，二者均可在上皮細(xì)胞中表達(dá) ；二者還同時(shí)調(diào)節(jié)yon Hippel-Lindau（VHL基因一種家族性腎癌基因）突變的腎癌細(xì)胞的促血管生成活性。Chinta-lapudi等研究認(rèn)為：（1）在體外實(shí)驗(yàn)中，VHL基因突變的腎癌細(xì)胞展示出了促血管生成的特征；（2）Cyr61／CCNI與CTGF／CCN2在VHL基因突變的細(xì)胞中高表達(dá)；（3）CCN因子都有助于腎癌細(xì)胞的促血管生成活性；（4）Cyr61／CCN1與CTGF／CCN2在腎癌細(xì)胞組織中高表達(dá)。

4、CTGF在腎臟的分泌

　　在各種慢性腎臟病中，尿中CTGF的水平均有升高。如Aalten研究認(rèn)為在特發(fā)性膜性腎病中，尿中CTGF水平的升高預(yù)示病人的腎功能在惡化。Cheng等研究發(fā)現(xiàn)，無論是在人慢性移植性腎?。–AN）還是在大鼠CAN模型中，在小管間質(zhì)細(xì)胞中，CTGF的表達(dá)都是升高的。同時(shí)尿中的CTGF水平與正常人或大鼠相比也明顯升高。Karin認(rèn)為腎近端小管功能障礙是尿中的CTGF的分泌的一個(gè)主要決定性因素；通過給嚙齒動(dòng)物靜脈注射重組CTGF，分析CTGF的分泌情況通過研究認(rèn)為：（1）血清CTGF由腎小球?yàn)V過后，幾乎完全被腎近端小管重吸收，只有微小部分由尿排出體外。（2）通過抑制小管重吸，減少腎對(duì)CTGF的吸收而增加了尿中CTGF的水平。（3）在腎臟疾病中，尿中CTGF水平的升高與小管功能障礙緊密相關(guān)。（4）小管重吸收CTGF是通過巨蛋白（megalin）來完成的 。

5、CTGF在腎纖維化中的治療

　　CTGF產(chǎn)生的主要抑制劑有cAMP、霍亂毒素、前列腺素E2、前列環(huán)素及其類似物、TNF-α、辛伐他汀和肝素等。FG-3019是CTGF的單克隆抗體。DomhhSfer等研究了FG-3019對(duì)胰腺的腫瘤的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移的抑制 。同時(shí)，Aikawa等也研究了FG-3019在原位胰腺癌小鼠模型中，對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)，轉(zhuǎn)移，血管的形成抑制作用。FG-3019第一階段的臨床試用已經(jīng)有人做了研究。Adler等在第一階段臨床試驗(yàn)中，研究了FG-3019對(duì)糖尿病患者的微量蛋白尿、蛋白尿的治療效果，同時(shí)對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)、劑量遞增試驗(yàn)評(píng)估安全性都做了觀察。試驗(yàn)過程中，存在輕度的不良事件發(fā)生，因能被藥物處理，而沒有中斷現(xiàn)象。對(duì)糖尿病微量蛋白尿、蛋白尿的治療均有不同程度的減輕。研究結(jié)果顯示：FG-3019有微小不良藥物反應(yīng)，但尚可耐受，藥物代謝穩(wěn)定。然而進(jìn)一步的隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)有待進(jìn)行。