八、應(yīng)答后繼續(xù)生物治療

    1.CD繼續(xù)生物治療：能應(yīng)答抗TNF誘導(dǎo)治療的中、重度CD應(yīng)隨后聯(lián)用免疫調(diào)節(jié)劑或單獨(dú)用藥繼續(xù)治療。這一策略較間斷式治療效果顯著。

    ①使用IFX維持治療：有研究比較應(yīng)用傳統(tǒng)治療失敗的中、重度CD患者單次與3次應(yīng)用IFX的誘導(dǎo)緩解作用，結(jié)果第10周時(shí)有65%中度患者及52%重度患者應(yīng)答。第2周應(yīng)答患者隨機(jī)應(yīng)用安慰劑、5 mg/kg IFX、10 mg/kg IFX，持續(xù)應(yīng)用IFX患者中位失應(yīng)答時(shí)間長于安慰劑組。54周時(shí)使用IFX維持治療效果優(yōu)于安慰劑。規(guī)律治療患者有更高的黏膜愈合率，住院率、手術(shù)率降低，生存質(zhì)量改善。

    ②應(yīng)用ADA維持治療：有研究對(duì)傳統(tǒng)治療及IFX治療失敗的中、重度CD患者第0周開放性應(yīng)用ADA 80 mg，第2周40 mg，對(duì)第2周治療有應(yīng)答者隨機(jī)分為ADA 40 mg每周應(yīng)用組、安慰劑組及隔周應(yīng)用組，共有60%患者4周時(shí)獲得應(yīng)答，兩維持組26周和56周均有效。伴隨應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑及既往抗TNF治療對(duì)應(yīng)答、緩解及糖皮質(zhì)激素撤除無影響，應(yīng)用ADA能降低住院率及手術(shù)率。

    2.瘺管性CD繼續(xù)生物治療：鑒于IFX或ADA對(duì)維持瘺管閉合及應(yīng)答有效，抗TNF誘導(dǎo)治療有效的瘺管性CD患者應(yīng)接受規(guī)律的繼續(xù)治療。

    ①應(yīng)用IFX對(duì)瘺管性CD維持治療：有超過54周的觀察表明，每8周系統(tǒng)應(yīng)用IFX（5 mg/kg）治療的排泄性瘺管改善和閉合作用優(yōu)于安慰劑。三次誘導(dǎo)治療后每8周規(guī)律應(yīng)用5 mg/kg者中位失應(yīng)答時(shí)間大于40周。

    ②應(yīng)用ADA對(duì)瘺管性CD維持治療：目前尚無專門研究討論ADA對(duì)瘺管性CD維持治療的作用。有研究兩次隨訪117例排泄性瘺管患者后發(fā)現(xiàn)有1／3患者應(yīng)用ADA后瘺管閉合，且這一比例能夠長期維持，延長治療（3年）顯示應(yīng)答反應(yīng)依舊維持。

    3.UC繼續(xù)治療：對(duì)傳統(tǒng)治療抵抗的難治UC患者中，對(duì)IFX應(yīng)答者應(yīng)繼續(xù)生物治療，規(guī)律重復(fù)應(yīng)用對(duì)持續(xù)應(yīng)答和減少結(jié)腸切除危險(xiǎn)性有益。

    IFX是惟一獲準(zhǔn)應(yīng)用于中、重度UC患者的抗TNF制劑。有研究將水楊酸類、糖皮質(zhì)激素及嘌呤類治療失敗或不耐受的中、重度UC患者隨機(jī)分為IFX 5 mg/kg或10 mg/kg 0、2、6周應(yīng)用組和安慰劑組，隨后每8周用藥維持治療至46周或6個(gè)月。第8周時(shí)，IFX組較安慰劑組臨床應(yīng)答提高，且這一差異一直維持至第30周。

    最近一項(xiàng)對(duì)照研究將ADA應(yīng)用于既往未行抗TNF治療的中、重度UC，結(jié)果顯示0周應(yīng)用ADA 160 mg、第2周80 mg、以后隔周40 mg治療方案8周臨床緩解率高于80或40 mg方案及安慰劑組，該研究長期結(jié)果還在觀察中。

    九、關(guān)于免疫調(diào)節(jié)劑和繼續(xù)生物治療

    既往未曾應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑和IFX者，兩者聯(lián)用對(duì)中、重度CD效果優(yōu)于單獨(dú)用藥。同時(shí)應(yīng)關(guān)注聯(lián)合用藥的危險(xiǎn)性，尤其對(duì)兒童、年輕人及老年人。目前尚不清楚聯(lián)用是否也適合其他生物制劑。鑒于進(jìn)行性多發(fā)性白質(zhì)腦病發(fā)生危險(xiǎn)性，NAT應(yīng)避免聯(lián)合免疫抑制劑或長效糖皮質(zhì)激素類藥物。

    1.對(duì)療效的影響：關(guān)于聯(lián)合用藥的一個(gè)關(guān)鍵問題是聯(lián)用是否具有協(xié)同效應(yīng)。既往免疫調(diào)節(jié)劑治療失敗者不能從聯(lián)合治療中獲益。

    2.IFX與嘌呤類藥物：關(guān)于聯(lián)合治療協(xié)同效應(yīng)最有說服力一項(xiàng)研究顯示，對(duì)于既往未曾應(yīng)用硫唑嘌呤和IFX者，在CD早期階段聯(lián)用IFX和硫唑嘌呤優(yōu)于單用二者之一。聯(lián)合獲益經(jīng)內(nèi)鏡下及炎性反應(yīng)活動(dòng)生化證據(jù)證實(shí)，這一差異一直維持至第50周。在決定聯(lián)合用藥時(shí)不應(yīng)忽視安全性問題。

    3.IFX與甲氨蝶呤：有研究比較了經(jīng)潑尼松誘導(dǎo)治療的CD患者聯(lián)用甲氨蝶呤和IFX較單用IFX維持緩解的效果，主要觀察終點(diǎn)為治療失敗的時(shí)間，兩組間激素撤除緩解率無差異。

    十、預(yù)測生物治療應(yīng)答

    鑒別影響應(yīng)答和失敗的因素能幫助選擇個(gè)體化的最佳治療策略。

    （一）臨床預(yù)測因素：評(píng)估CD患者抗TNF治療預(yù)測因素的研究多為因果因素分析或回顧性研究，證據(jù)級(jí)別較低。目前UC在這方面的參考數(shù)據(jù)較少。

    1.難治性CD應(yīng)答預(yù)測因素：早期CD較長期病程者對(duì)抗TNF治療應(yīng)答率高。

    關(guān)于早期干預(yù)獲益最有說服力的證據(jù)來自于CD術(shù)后引導(dǎo)研究，10/11的患者病變腸道切除后使用IFX 1年無內(nèi)鏡下復(fù)發(fā)，而安慰劑組復(fù)發(fā)率高達(dá)2/13（P=O.0006）。

    孤立性腸道病變及無腹部手術(shù)史者更易應(yīng)答抗TNF治療。有研究顯示，年輕患者及不吸煙者應(yīng)答較佳。基線期具有內(nèi)鏡下回結(jié)腸潰瘍表現(xiàn)者應(yīng)答較佳。狹窄性病變者應(yīng)答率較低。

    2.瘺管性CD應(yīng)答預(yù)測：一項(xiàng)開放性研究顯示，出現(xiàn)直腸陰道瘺者對(duì)IFX應(yīng)答不良。

    3.UC應(yīng)答預(yù)測因素：鮮有研究觀察UC對(duì)抗TNF治療應(yīng)答的預(yù)測因素。短期應(yīng)答預(yù)測因素包括低齡及缺乏中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體。結(jié)腸切除術(shù)獨(dú)立預(yù)測因素包括缺乏短期臨床應(yīng)答、基線期CRP>5 mg/L、既往靜脈應(yīng)用激素或環(huán)孢素。

    （二）生物預(yù)測因素

    1.CRP: CRP水平較高者較正常或低水平者更易獲得和維持應(yīng)答。

    CRP水平較高者對(duì)抗TNF治療具有最佳應(yīng)答反應(yīng)。基線期CRP>5 mg/L者較CRP正常者應(yīng)答率高。有研究顯示，基線期CRP>8 mg/I）與臨床應(yīng)答相關(guān)。然而在另一項(xiàng)研究中，高達(dá)46%的正?；虻退紺RP患者顯示應(yīng)答反應(yīng)。倘若限定生物治療適應(yīng)癥人群為CRP升高者，則潛在可能受益者將會(huì)被排除。

    抗釀酒酵母抗體及核周抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體為IBD血清學(xué)指標(biāo)，曾有報(bào)道顯示其能預(yù)測應(yīng)答，但一項(xiàng)大樣本研究顯示無論是抗釀酒酵母抗體還是抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體單用或聯(lián)用均不能預(yù)測抗TNF治療應(yīng)答。擴(kuò)大血清學(xué)指標(biāo)監(jiān)測面未能提高生物治療應(yīng)答預(yù)測價(jià)值。

    2.血清藥物濃度（ATI）：IFX高水平血藥濃度與長期臨床應(yīng)答維持相關(guān)，低血藥濃度與潛在缺乏應(yīng)答相關(guān)。

    檢測血清藥物濃度水平已經(jīng)Mayo回顧性研究證實(shí)，但ATI與預(yù)后并不完全一致。

    （三）基因預(yù)測

    研究發(fā)現(xiàn)許多基因與IFX應(yīng)答有關(guān)。但大多數(shù)研究僅為包含中等量樣本的單中心隊(duì)列回顧性分析，這些發(fā)現(xiàn)尚需不同人群隊(duì)列研究證實(shí)。

    盡管試圖建立基因與抗TNF治療臨床應(yīng)答之間的聯(lián)系，但目前為止尚無確定性結(jié)論能夠應(yīng)用于臨床實(shí)踐。

    十一、治療策略

    1.CD患者從生物治療到免疫調(diào)節(jié)劑的過渡：對(duì)生物制劑誘導(dǎo)治療有應(yīng)答的中、重度CD患者，使用從生物制劑過渡到口服免疫調(diào)節(jié)劑的療法較規(guī)律重復(fù)治療復(fù)發(fā)率高。

    確實(shí)仍有一部分患者能使用抗TNF制劑誘導(dǎo)緩解，之后應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑維持緩解，但尚無法預(yù)測此類人群。

    2.UC患者從生物治療到免疫調(diào)節(jié)劑的過渡：對(duì)IFX應(yīng)答的靜脈糖皮質(zhì)激素治療抵抗住院患者，免疫調(diào)節(jié)劑治療能夠獲得長期應(yīng)答而無需重復(fù)規(guī)律治療，盡管這一結(jié)論還有待更多證據(jù)支持。

    IFX治療隨后過渡到硫唑嘌呤療法能使急性嚴(yán)重UC患者獲得長期應(yīng)答，但是很難解釋在這一方面UC有別于CD的生物學(xué)原因。

    十二、對(duì)生物治療失應(yīng)答處理

    評(píng)價(jià)應(yīng)答反應(yīng)關(guān)鍵是看缺乏反應(yīng)是否與藥物以外的因素有關(guān)，包括缺乏活動(dòng)性炎性反應(yīng)、合并感染、合并膿毒性并發(fā)癥。界定無應(yīng)答時(shí)間點(diǎn)是核心問題，大多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為原發(fā)性無應(yīng)答界定不應(yīng)早于8至12周。

    對(duì)IFX應(yīng)答減低或不理想的處理：①縮短給藥間隔；②增加劑量至10 mg/kg。

    對(duì)ADA應(yīng)答減低或不理想者可改為每周應(yīng)用。CZP應(yīng)答不理想者可應(yīng)用補(bǔ)充劑量。對(duì)于增加劑量仍無應(yīng)答者可嘗試轉(zhuǎn)換生物制劑。

    對(duì)一種抗TNF制劑治療失應(yīng)答者，對(duì)其他生物制劑應(yīng)答率也低。

    第1年繼發(fā)性無應(yīng)答者通常占治療患者的比例為30%～40%，尚不清楚抗TNF制劑間是否存在差異。繼發(fā)性無應(yīng)答可能是由病情相關(guān)因素或藥物相關(guān)因素所致，包括中和抗體產(chǎn)生、藥物批號(hào)不同及生物逃逸機(jī)制。在轉(zhuǎn)換生物制劑前最優(yōu)方案是通過增大劑量或縮短用藥間隔調(diào)整劑量。

    當(dāng)抗TNF治療失敗，合乎邏輯的辦法是換用其他作用機(jī)制的藥物。目前經(jīng)獲準(zhǔn)應(yīng)用的僅有NAT。有研究顯示NAT對(duì)抗TNF治療失敗患者與未應(yīng)用抗TNF治療患者同樣有效。

    十三、對(duì)生物治療不耐受的處理

    對(duì)一種生物制劑不耐受的CD患者經(jīng)換用其他抗TNF制劑后可能獲得治療應(yīng)答，同時(shí)應(yīng)當(dāng)仔細(xì)關(guān)注不耐受原因。

    不耐受患者通常換用其他二線生物制劑。確定第一種生物制劑已經(jīng)是最優(yōu)劑量和用藥間隔非常重要，可避免倉促轉(zhuǎn)換生物制劑限制以后的選擇。觀察ADA對(duì)于IFX治療無應(yīng)答患者療效的研究顯示，ADA對(duì)IFX繼發(fā)性失應(yīng)答或不耐受患者效果良好。

    十四、終止生物治療

    對(duì)抗TNF治療應(yīng)答滿一年的CD或UC患者，應(yīng)當(dāng)評(píng)估繼續(xù)治療獲益與終止治療的危險(xiǎn)性。對(duì)達(dá)到黏膜愈合及無活動(dòng)性炎性反應(yīng)生物學(xué)證據(jù)的CD患者可考慮終止治療，同時(shí)應(yīng)重視既往疾病類型及對(duì)不同治療方法的應(yīng)答。目前UC在這方面數(shù)據(jù)較少。

    一般來說，大多數(shù)患者開始生物治療時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮到遠(yuǎn)期后續(xù)治療。遺憾的是，目前仍然無充分?jǐn)?shù)據(jù)來推薦抗TNF治療停藥時(shí)間，初步證據(jù)顯示臨床緩解大于1年、CRP正常及黏膜愈合患者，可預(yù)見停藥后維持緩解。CD患者聯(lián)用IFX和免疫抑制劑停用IFX后維持穩(wěn)定緩解研究顯示，第一年停用IFX復(fù)發(fā)率達(dá)57%。復(fù)發(fā)預(yù)測因素包括吸煙、既往糖皮質(zhì)激素應(yīng)用史、糞鈣衛(wèi)蛋白及CRP水平升高，明確這些指標(biāo)尚需隨機(jī)對(duì)照研究證據(jù)證實(shí)。潛在后果（復(fù)發(fā)、對(duì)重復(fù)誘導(dǎo)低應(yīng)答、感染風(fēng)險(xiǎn)）應(yīng)當(dāng)就患者個(gè)體情況分別進(jìn)行討論。

    十五、結(jié)語

    生物治療可使IBD的自然病程發(fā)生改變。目前對(duì)糖皮質(zhì)激素依賴、糖皮質(zhì)激素抵抗、復(fù)合性瘺管疾病或免疫調(diào)節(jié)劑治療失敗患者應(yīng)用生物治療已有明確指征。應(yīng)當(dāng)重視診斷時(shí)預(yù)后不良的臨床預(yù)測因素，生物治療宜在該類患者疾病早期階段引入，盡管有關(guān)1FX和ADA及CZP的研究數(shù)據(jù)更多，但所有抗TNF制劑效果相似。對(duì)起始應(yīng)答患者應(yīng)繼續(xù)治療，對(duì)于既往未曾應(yīng)用硫唑嘌呤者，開始IFX治療時(shí)聯(lián)用硫唑嘌呤效果更佳。對(duì)抗TNF治療缺乏應(yīng)答及不耐受者可采取優(yōu)化劑量、轉(zhuǎn)換抗TNF制劑或轉(zhuǎn)換類別策略，目前尚不知這些策略是否具有相似效果。關(guān)于治療終止時(shí)間目前仍無確切定論