近期Nature Reviews上發(fā)表了一篇文章，對(duì)局部晚期乳腺癌管理的現(xiàn)狀和未來(lái)趨勢(shì)做了深入分析。醫(yī)脈通整理了其中局部晚期乳腺癌患者管理的靶向治療部分。在上篇文章中重點(diǎn)介紹了曲妥株單抗、拉帕替尼、帕妥珠單抗的使用。在這篇文章介紹貝伐單抗及其與其他藥物的聯(lián)用，希望對(duì)腫瘤科醫(yī)生有所幫助。

    系列報(bào)道：[Nat Rev]局部晚期乳腺癌的管理之靶向治療（上）

    貝伐單抗是一種人源化單克隆抗體，通過(guò)抑制 VEGF可阻斷血管生成。到目前為止，四個(gè)研究貝伐單抗新輔助治療效果的主要臨床試驗(yàn)得到了相互矛盾的結(jié)果。NSABP.B40試驗(yàn)將1206例患者隨機(jī)分為化療加或不加貝伐單抗組，結(jié)果顯示加貝伐單抗組可顯著（雖然沒(méi)有臨床意義）提高患者的病理學(xué)完全緩解率（34.5% vs 28.2%,P = 0.02）。這種作用在激素受體陽(yáng)性的隊(duì)列研究中表現(xiàn)得更明顯。

    在GeparQuinto 和 ARTemis試驗(yàn)中，研究顯示化療與貝伐單抗聯(lián)合比單用化療，患者病理學(xué)完全緩解率（pCR）有顯著地提高，其結(jié)果在激素受體陰性（三陰性乳腺癌）或弱陽(yáng)性亞型（Allre評(píng)分為為3-5分）的患者中表現(xiàn)更為明顯。GeparQuinto研究共入組1925 例乳腺癌患者，其中有223人為局部晚期（L**）乳腺癌和浸潤(rùn)性乳腺癌（IBC），這223名患者在化療同時(shí)加入貝伐單抗后可明顯提高病理學(xué)完全緩解率（pCR）。

    但在最近報(bào)道的CALGB 40603試驗(yàn)中，化療和貝伐單抗聯(lián)合治療三陰性乳腺癌（T**）與單獨(dú)化療相比，沒(méi)有獲得pCR的顯著改善。重要的是，使用貝伐單抗在以上所有試驗(yàn)中都明顯增加了3級(jí)和4的藥物毒性作用，即發(fā)熱***粒細(xì)胞減少，黏膜炎，手足綜合征，高血壓。由于這些原因，不推薦貝伐單抗常規(guī)用于局部晚期乳腺癌（L**），只用于符合特定條件的病例，對(duì)于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的建議類似。

    貝伐單抗用于浸潤(rùn)性乳腺癌（IBC）是基于該類型腫瘤表現(xiàn)為血管生成豐富與血管生成因子（VEGF）高表達(dá)的理論。在一項(xiàng)納入61例浸潤(rùn)性乳腺癌（IBC）的II期臨床試驗(yàn)中，患者被隨機(jī)分為卡培他濱和長(zhǎng)春瑞濱與貝伐單抗聯(lián)用或者序貫使用組。聯(lián)合用藥組的總體反應(yīng)率（ORR）（27.9%和16.6%）更高，結(jié)果表明貝伐單抗單獨(dú)使用并非是治療浸潤(rùn)性乳腺癌（IBC）有效的治療方法。在對(duì)34個(gè)三陰性乳腺癌患者腫瘤樣本的基因表達(dá)進(jìn)行分析后，貝伐單抗作用與一些細(xì)胞因子、aurora A激酶和細(xì)胞周期蛋白E等75種基因亞組相關(guān)。其他幾種抗血管生成藥物（如VEGF酪氨酸激酶抑制劑）的研究已經(jīng)證實(shí)了浸潤(rùn)性乳腺癌（IBC）血管生成豐富的特性。

    貝伐單抗聯(lián)合抗HER2藥物

    抗血管生成因子貝伐單抗與抗HER2藥物聯(lián)合應(yīng)用取得了令人鼓舞的結(jié)果。單臂II期臨床試驗(yàn)BEVERLY.2納入了52例HER2陽(yáng)性的浸潤(rùn)性乳腺癌（IBC）患者，所有患者術(shù)前新輔助化療的同時(shí)予貝伐單抗和曲妥珠單抗，33例患者達(dá)到病理學(xué)完全緩解率（pCR）（63.5%）。

    在另一個(gè)單臂術(shù)后輔助II期臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)納入26例HER2陽(yáng)性局部晚期乳腺癌患者，患者術(shù)前采用曲妥珠單抗及貝伐單抗，紫杉醇脂質(zhì)體及卡鉑，有14例患者術(shù)后達(dá)到病理學(xué)完全緩解率（pCR）（54%），曲妥珠單抗聯(lián)合貝伐單抗的療效與化療類似，但沒(méi)有優(yōu)勢(shì)。此外，術(shù)后貝伐單抗相關(guān)并發(fā)癥，主要是傷口愈合延遲。

    II期隨機(jī)臨床試驗(yàn)AVATAXHER評(píng)價(jià)給予曲妥珠單抗聯(lián)合貝伐單抗加多西他賽新輔助治療早期HER2陽(yáng)性乳腺癌的療效。在曲妥珠單抗加上多西他賽治療一個(gè)周期后，通過(guò)氟代脫氧葡萄糖（FDG）攝取率的變化反應(yīng)患者可能獲得較低病理學(xué)完全緩解（pCR）。腫瘤氟代脫氧葡萄糖（FDG）攝取率變化達(dá)到70%以上的患者隨機(jī)為兩組，分別進(jìn)行四周期的曲妥珠單抗加上多西他賽加或者不加貝伐單抗組。加入貝伐單抗組將患者的病理學(xué)完全緩解率（pCR）從24%提高到42.5%.用PET-CT篩選出對(duì)新輔助化療不敏感患者，可能有助于優(yōu)化HER2陽(yáng)性乳腺癌新輔助治療方案。