最近發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮細胞分泌的一種蛋白質(zhì)具有對肝臟損傷后的細胞增殖修復(fù)功能進行時相調(diào)節(jié)的作用。該研究成果進一步證實血管信號（vascular signal）對所在組織的再生增殖功能也具有調(diào)控作用。

    眾所周知，肝臟的再生修復(fù)能力是非常驚人的，這一切都得益于一系列生物因子之間密切、及時，并非常精準(zhǔn)的配合，讓肝臟的代謝及合成功能能夠迅速恢復(fù)。在科研工作中，最常用到的肝臟損傷模型就是被手術(shù)切除部分肝臟的動物模型，因為在這種情況下不會發(fā)生炎癥反應(yīng)或者壞死等情況，能夠避免這些其它因素的干擾，方便科研人員們研究肝臟的再生過程。這種接受了肝部分切除術(shù)的脊椎動物的肝臟通常在5至7天的時間內(nèi)就能夠得到恢復(fù)，而這段時間似乎也是動物的肝臟功能得以恢復(fù)，以確保動物能夠繼續(xù)生存下去的關(guān)鍵期。

    但是科學(xué)家們一直不清楚動物的肝臟是如何感知損傷信號，是如何啟動再生修復(fù)機制，又是在什么時候決定，并且如何終止修復(fù)的。大約在40多年前，有人提出了肝臟血液循環(huán)系統(tǒng)在肝臟再生修復(fù)過程中也起到了一定作用的觀點。Hu等人最近在《科學(xué)》（Science）雜志上發(fā)表了一篇文章，他們發(fā)現(xiàn)血管生長因子（angiocrine factor）這種由血管內(nèi)皮細胞分泌的信號分子也參與了肝臟再生修復(fù)的時相調(diào)控工作，為40多年前提出的那種理論提供了新的證據(jù)。

    科學(xué)家們經(jīng)過多年研究，基本已經(jīng)清楚動物的肝臟被部分切除之后會發(fā)生哪些事件，歷經(jīng)哪些過程，這基本上可以被分為兩大階段：第一個階段是誘導(dǎo)期（inductive phase），這個過程大約持續(xù)1至3天，在此階段肝細胞會大量再生、增殖，肝細胞數(shù)量迅速增加；第二個階段是血管生成期（angiogenic phase），在這個階段主要形成新生血管，以及其它肝臟組織內(nèi)的非肝臟細胞，包括各種支持細胞、間質(zhì)細胞等，促進肝臟組織的再生和修復(fù)。

    Hu等人對小鼠肝血竇內(nèi)皮細胞（liver sinusoidal endothelial cell, LSEC）進行了轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)血管生成素2（angiopoietin 2, Ang2）這種促進血管生成的細胞因子的表達水平在肝臟再生過程中發(fā)生了動態(tài)的變化（圖1）。在誘導(dǎo)期中，Ang2的表達水平是下調(diào)的，致使轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor??β）等抑制細胞增殖的分子表達量也跟著下調(diào)，而加速肝細胞再生的細胞周期蛋白D1（cyclin D1）等分子的表達量則迅速上調(diào)。到了血管生成期時，Ang2的表達水平恢復(fù)到了基礎(chǔ)水平，**LSEC細胞以依賴血管內(nèi)皮生長因子2（vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR2）和Wnt2蛋白的方式進行增殖。
 

    圖1.肝臟損傷之后Ang2蛋白表達水平的動態(tài)變化過程。Hu等人發(fā)現(xiàn)，在肝臟損傷之后，LSEC細胞分泌的Ang2蛋白的表達水平呈現(xiàn)出一種動態(tài)變化的過程，這種動態(tài)變化與肝臟損傷之后的誘導(dǎo)期和血管生成期相互配合，促進了肝臟的修復(fù)。在誘導(dǎo)期時，Ang2蛋白的表達水平下調(diào)，促使TGF-β等因子的表達被抑制，而細胞周期蛋白D1等分子的表達反而增多，促使肝細胞增殖。到了血管生成期時，Ang2蛋白表達量上升，促進VEGFR2和Wnt2等蛋白的表達，促進LSEC細胞的增殖。

    Hu等人還發(fā)現(xiàn)，在肝臟接觸了有毒的四氯化碳（carbon tetrachloride）之后，Ang2蛋白也參與了慢性化學(xué)肝損傷之后的生理反應(yīng)?？雌饋鞮SEC細胞好像是先人后己般雷鋒式的好細胞，最開始先突進肝細胞的增殖，然后才想到自己，促進血管生長。有意思的是，有一篇文章介紹了這樣一項工作，有科研人員對急性肝功能衰竭患者肝臟內(nèi)Ang2蛋白的表達水平進行了檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Ang2蛋白的表達水平越高，患者的預(yù)后越差，這進一步證實Ang2信號因子與臨床及治療之間的關(guān)系非常密切，也證實該蛋白的確是由血管內(nèi)皮細胞分泌的。

    之前開展的一項研究已經(jīng)證實LSEC細胞與VEGFR2因子對于肝臟修復(fù)具有非常重要的作用和意義，該研究對Id1蛋白、Wnt2蛋白以及能夠促進肝細胞增生的肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor, HGF）等蛋白的表達水平進行了檢測。不過在那項研究里發(fā)現(xiàn)，VEGFR2因子似乎在誘導(dǎo)期起到了主要的作用。該課題組還發(fā)現(xiàn)，在肝臟遭受急性損傷，或經(jīng)歷長期炎癥之后的疤痕期階段，這些促血管生成的信號因子（angiocrine signalling）也都參與了對組織修復(fù)的調(diào)控工作，該作用主要依靠的是表達LSEC細胞上的受體蛋白CXCR7，該蛋白能夠在肝臟急性損傷之后負責(zé)調(diào)控促再生的Id1–Wnt2/HGF反應(yīng)。在發(fā)生慢性炎癥時，CXCR7蛋白的表達會受到抑制，致使修復(fù)工作出現(xiàn)障礙，導(dǎo)致疤痕形成。

    用Ang2蛋白和VEGFR2蛋白特異性失活的細胞進行更進一步的研究將幫助我們更清楚地揭示在肝臟修復(fù)過程中的誘導(dǎo)期和血管生成期等階段，這些因子之間有著怎樣復(fù)雜的相互作用。不過Hu等人的工作已經(jīng)非常清楚地表明，在整個肝臟修復(fù)過程中，Ang2蛋白的表達水平對肝細胞的增殖和LSEC細胞的增殖已經(jīng)起到了非常明顯的調(diào)控作用。Ang2蛋白的血管生成作用與之前報道的，發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)時該蛋白對血管的保護作用相吻合。內(nèi)皮組織（endothelium）分泌的其他促血管生成因子，比如前列腺素E2（prostaglandin E2）、環(huán)氧-二十碳三烯酸（epoxyeicosatrienoic acids）和氧化亞氮（nitric oxide）等也對肝臟的再生具有一定的促進作用。內(nèi)皮細胞及其分泌的這些因子也參與了肺臟、造血干細胞和腎臟組織的再生過程當(dāng)中。

    肝臟對器官損傷能夠迅速做出反應(yīng)。但是肝臟內(nèi)的血管內(nèi)皮細胞也能夠?qū)p傷做出如此快速、如此協(xié)調(diào)的反應(yīng)嗎？看起來好像是這樣。在肝臟被部分切除之后，剩余的肝臟組織還都是完好無損的，它們并沒有接觸到毒物或者壞死的肝細胞?？墒歉闻K內(nèi)的血管卻不一樣，因為缺少了部分肝臟，所以相應(yīng)地也缺少了部分的脈管系統(tǒng)，剩余的肝內(nèi)脈管系統(tǒng)立即就能感受到血流的變化情況，同樣也有可能會感受到脈管系統(tǒng)內(nèi)可溶性信號分子含量的變動情況。由于肝臟被部分切除之后體積變小，而肝臟的血供并沒有相應(yīng)的減少，所以血流動力學(xué)參數(shù)及其中含有的可溶性因子的含量肯定會發(fā)生變化，這可能就是在肝臟損傷之后LSEC細胞在第一時間里感受到的信號。同樣的，在肝臟發(fā)生化學(xué)毒性損傷之后，肝細胞往往會腫大或者死亡，這也會改變肝內(nèi)的血流動力學(xué)參數(shù)。因此，肝內(nèi)的血管內(nèi)皮細胞既能夠感受到肝臟的完整性和體積大小的變化，也能夠感受到肝臟代謝能力的變化，并且根據(jù)這些變化迅速的做出相應(yīng)的反應(yīng)。

    有人可能還會想到，內(nèi)皮細胞是否也會直接促進肝內(nèi)其它非肝細胞的生長，比如促進膽管內(nèi)皮細胞（biliary epithelial cell）或星狀細胞（stellate cell）的生長。而且還能夠在修復(fù)工作完成之后立即停止細胞的進一步增殖?？墒且粋€分子能夠勝任這么繁重的工作嗎？可能不行，因為在肝臟發(fā)生損傷之后，肝細胞能夠進行最佳的修復(fù)就是維持整個生命體生命的關(guān)鍵，我們已經(jīng)知道在這整個過程當(dāng)中，有多種因子在相互配合著完成這項修復(fù)工作?？墒荋u等人的工作表明，肝臟血管內(nèi)皮細胞分泌的信號因子的表達水平在整個修復(fù)過程中也在發(fā)生動態(tài)的變化，并且對整個修復(fù)過程進行著調(diào)控。從中我們能夠體會到什么呢？要想辦法促進肝臟患者的肝細胞快速再生，我們就要竭盡所能地放開各種阻止肝細胞再生的剎車，而且還要盡可能的踩下油門。