美國(guó)乳腺與腸道外科輔助治療研究組（NSABP）B-31試驗(yàn)納入了淋巴結(jié)陰性、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陽(yáng)性的早期乳腺癌患者，術(shù)后隨機(jī)對(duì)照以蒽環(huán)和紫杉烷類為基礎(chǔ)的化療，和化療聯(lián)合應(yīng)用1年曲妥珠單抗。該研究顯示曲妥珠單抗在部分HER2陰性的乳腺癌輔助治療中也有效果。

    NSABP的研究者利用B-31試驗(yàn)的腫瘤組織庫(kù)，基于基因表達(dá)開發(fā)了一個(gè)預(yù)測(cè)曲妥珠單抗治療獲益程度的模型。論文11月21日在線發(fā)表于《**癌癥研究所雜志》

    同期述評(píng)

    美國(guó)達(dá)納-法伯腫瘤研究所揚(yáng)·克羅普、哈羅德·伯斯坦：

    早期女性乳腺癌患者，輔助應(yīng)用HER2單克隆抗體曲妥珠單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療可明顯降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。自從25余年前初次報(bào)告HER2過表達(dá)是乳腺癌的不良預(yù)后因素，人們一直認(rèn)為HER2存在是抗HER2治療的必要條件。但曲妥珠單抗與HER2的相關(guān)性究竟如何？誰(shuí)能從曲妥珠單抗治療中獲益？利用生物標(biāo)志物甄別出不同的獲益人群，這很有臨床價(jià)值。在輔助治療情況下，對(duì)患者個(gè)體難以評(píng)估腫瘤對(duì)治療的反應(yīng)，預(yù)測(cè)性的生物標(biāo)志物就顯得尤其重要。

    曲妥珠單抗輔助治療研究的回顧性分析，都未能顯示某一生物標(biāo)志物可確定不同獲益的患者亞群。即便HER2作用也很模糊。

    該研究的8基因分類法衍生自高質(zhì)量的隨機(jī)試驗(yàn)數(shù)據(jù)，可在***的病例集中甄別出曲妥珠單抗不同獲益的亞群，鑒別效能較強(qiáng)。但在考慮臨床應(yīng)用前應(yīng)在另外***的試驗(yàn)中驗(yàn)證此方法，并最好用替代的截?cái)帱c(diǎn)作敏感性分析。

    NSABPB-31研究有5%的腫瘤為HER2陰性，但仍有曲妥珠單抗獲益。該研究顯示相當(dāng)部分HER2（ERBB2）低表達(dá)、ER（ESR1）中或高水平表達(dá)的腫瘤可從曲妥珠單抗治療中獲益，而HER2中水平ER高水平表達(dá)的腫瘤不能獲益，HER2高表達(dá)ER低或不表達(dá)者獲益最大。這提示HER2、ER與曲妥珠單抗敏感性間存在復(fù)雜的關(guān)系。有證據(jù)顯示ER信號(hào)可活化HER2下游的信號(hào)通路，并驅(qū)動(dòng)一些抗凋亡蛋白的表達(dá)，介導(dǎo)曲妥珠單抗的耐藥。

    開發(fā)曲妥珠單抗治療獲益的標(biāo)志物，其挑戰(zhàn)性部分在于曲妥珠單抗的作用機(jī)制是多方面的（如抑制HER2信號(hào)、抑制HER2胞外域脫落、抗體依賴細(xì)胞毒性的活化、增強(qiáng)化療作用），其臨床療效的重要機(jī)制還不太清楚。

    HER2低表達(dá)的腫瘤是否可從曲妥珠單抗中獲益？目前正在進(jìn)行的大型隨機(jī)研究NSABPB-47將成為是否將曲妥珠單抗應(yīng)用于HER2陰性乳腺癌的關(guān)鍵性檢驗(yàn)。

    在新的試驗(yàn)證據(jù)出來之前，現(xiàn)階段臨床醫(yī)生應(yīng)依賴已確定的HER2表達(dá)標(biāo)志物[免疫組化（IHC）+++或熒光原位雜交（FISH）比≥2]來選擇抗HER2治療的患者。

    國(guó)內(nèi)專家點(diǎn)評(píng)

    江蘇省人民醫(yī)院腫瘤科周橙、殷詠梅：

    曲妥珠單抗作為靶向治療藥物廣泛用于HER2陽(yáng)性乳腺癌，已成為臨床共識(shí)。然而，回顧性分析表明NSABPB-31和NCCTGN9831試驗(yàn)分別有5%（174例）和10%（103例）的HER2陰性患者，也能與陽(yáng)性的患者一樣從曲妥珠單抗中獲益，相反有些HER2陽(yáng)性的患者反而不能獲益。此外，在曲妥珠單抗治療耐藥后繼續(xù)使用，有的患者仍然可以持續(xù)獲益。這引發(fā)我們的思考：HER2陽(yáng)性并不是抗HER2治療獲益的唯一條件。

    有報(bào)道ER可以介導(dǎo)曲妥珠單抗原發(fā)性或繼發(fā)性耐藥，因此，其臨床獲益可能受到諸如ER等其他因素的影響。

    為揭示ER及HER2表達(dá)水平與曲妥珠單抗獲益情況之間的關(guān)系，該研究將NSABPB-31試驗(yàn)入組的1579名早期乳腺癌患者隨機(jī)分配至探索組和驗(yàn)證組。對(duì)探索組患者的腫瘤組織蠟塊進(jìn)行mRNA檢測(cè)，以該組患者與ER和HER2相關(guān)的8個(gè)基因表達(dá)水平及曲妥珠單抗獲益的情況建立了三維預(yù)測(cè)模型。

    其后，研究者按此模型將驗(yàn)證組患者分為了對(duì)曲妥珠單抗無獲益、中度獲益及顯著獲益三組，進(jìn)一步對(duì)其腫瘤組織蠟塊進(jìn)行相同的基因測(cè)定后發(fā)現(xiàn)，第一組為從曲妥珠單抗治療中幾乎無獲益的患者，約占10%,其ER高表達(dá)、HER2則為中等水平表達(dá)；第二組為中度獲益的患者，約占45%,其ER有中等水平表達(dá)、HER2無表達(dá)；其余約45%的患者為第三組，有顯著獲益，其ER少或無表達(dá)、HER2高表達(dá)。這些數(shù)據(jù)再一次說明了HER2陽(yáng)性不是曲妥珠單抗等抗HER2治療獲益的必要條件，同時(shí)，進(jìn)一步證明ER高表達(dá)是不利于曲妥珠單抗獲益的。

    這個(gè)模型十分直觀和實(shí)用，為我們判斷乳腺癌患者是否可從接受曲妥珠單抗治療中獲益提供了新思路，但該模型的精準(zhǔn)性有待進(jìn)一步驗(yàn)證。另一方面，我們可以看到，曲妥珠單抗的靶向作用通路仍有許多未知的領(lǐng)域，近來一個(gè)研究報(bào)道表明，免疫調(diào)節(jié)因子也可用于預(yù)測(cè)HER2陽(yáng)性患者接受抗HER2輔助治療的預(yù)后，這可能是除ER外又一類影響抗HER2藥物作用機(jī)制的因素，因此在此領(lǐng)域需要我們進(jìn)一步探索。