當今，隨著腫瘤患者的日益增多，抗腫瘤藥使用已越來越普遍，為此必須重視它們的副作用。本文擬就抗腫瘤藥的腎損害作一概述，其腎損害機制可由抗腫瘤藥物本身所致或機體產生的內源性毒物所致。

    一、抗腫瘤藥物本身導致的腎損害

    （一）烷化劑：長期用藥可出現腎毒性

    1.氮芥類  這類藥主要包括環(huán)磷酰胺（Cyclophosphamide）及異環(huán)磷酰胺（Ifosfamid）。環(huán)磷酰胺并無腎毒性，但是異環(huán)磷酰胺卻存在較強腎毒性。長期反復應用異環(huán)磷酰胺能引發(fā)范可尼綜合征（近端腎小管重吸收功能障礙，呈現腎性糖尿、氨基酸尿及磷酸鹽尿等），該病尤易發(fā)生在5歲以下兒童，文獻報道發(fā)生率為1%～7%。大劑量使用，特別是緊接鉑酸鹽治療后應用，還可導致腎小管壞死。除此而外，環(huán)磷酰胺及異環(huán)磷酰胺的代謝產物均可誘發(fā)出血性膀胱炎，水化治療及使用尿路黏膜保護劑美司納（Mesna，一種巰基化合物），可顯著減少其膀胱毒性。

    2.甲硝脲類  這類藥主要包括卡莫司汀（Carmustine）、洛莫司?。↙omustine）及司莫司?。⊿emustine）等。早在上世紀80年代就有甲硝脲類抗腫瘤藥腎毒性的報道。這類藥的腎毒性常在長期用藥（藥物累積量超過1200～1400 mg/m2）后出現。主要臨床表現為隱襲進展的血清肌酐增高，伴或不伴范可尼綜合征或（和）腎小管酸中毒，伴或不伴微量蛋白尿。即使及時停藥，腎損害也常繼續(xù)進展，最終進展至終末腎衰竭，需要透析治療。該病的病理表現為慢性腎小管間質腎炎，光鏡下可見多片狀腎間質纖維化，伴炎細胞浸潤及腎小管萎縮，腎小球呈現缺血性皺縮及硬化，免疫熒光陰性。

    3.鏈脲菌素（Streptozotocin）也為甲硝脲類抗癌藥，也具有腎毒性。輕癥僅呈現腎小管功能損傷，表現為范可尼綜合征或（和）腎小管酸中毒，伴輕度蛋白尿；重癥腎小球功能也受損，血清肌酐逐漸上升，最終進入腎衰竭。上世紀80年代曾有兩例用鏈脲菌素后引起急性腎衰竭的報道，其中1例在鏈脲菌素累積量較大時出現少尿性急性腎衰竭，患者血清尿酸正常，而輸尿管內大量尿酸沉積，因此作者推測此急性腎衰竭發(fā)生，與鏈脲菌素的排尿酸反應相關。

    （二）鉑酸鹽制劑：腎毒性限制其應用

    這類藥主要包括順鉑（Cisplatin）及卡鉑（Carboplatin）。順鉑的抗腫瘤療效顯著，但是其副作用、尤其腎毒性卻妨礙了其應用。順鉑腎損害常在用藥10天后發(fā)生（甚至在單次用藥用后），約1/3患者可能發(fā)生。發(fā)病率高低及病情輕重均與用藥劑量相關。主要臨床表現為急性腎損害，而其病理基礎為腎小管上皮細胞死亡（凋亡及壞死）。出現急性腎損害后，如能及時停藥，腎功能常可恢復。順鉑的另外一個腎毒性表現是低鎂血癥，且常伴發(fā)低鉀血癥及低鈣血癥形成低鎂綜合征。有文獻報道用藥后約1/2患者可能出現此病癥，并常持續(xù)數月。用順鉑前停用一切腎毒性藥物（例如氨基甙類抗生素、非甾類抗炎藥及碘對比劑等），并在用藥前、后進行水化處理（用藥前12 h至用藥后24 h輸注生理鹽水，使尿量達到100～125 ml/h），能減輕順鉑腎毒性。曾經試用過多種藥物（如甘氨酸、谷胱甘肽、硫代硫酸鈉、西咪替丁、鈣通道阻滯劑等）去拮抗順鉑的腎毒性，均無肯定療效。

    為了減少順鉑的腎毒性，藥學界在改進藥物化學結構上已作了很多努力，卡鉑即由此應運而生。其作用機制與順鉑相似，但腎毒性又明顯減輕。

    （三）抗代謝藥：大劑量應用時尢應注意其腎毒性

    最常見的具有腎毒性的抗代謝藥物是甲氨蝶呤（Methotraxate）和吉西他濱（Gemcitabine），此外，氮雜胞苷（Azacitidine）及噴司他?。≒entostatin）也有腎毒性的報道。

    1.甲氨蝶呤  腎毒性主要發(fā)生在大劑量（≥50 mg/m2）用藥時，系由甲氨蝶呤及其代謝產物7-羥甲氨蝶呤大量沉積于遠端腎小管導致，表現為腎內梗阻性腎病及急性腎小管壞死，臨床出現血尿及急性腎衰竭。事先用過順鉑、同時并用其他腎毒性藥物、或并用減少甲氨蝶呤腎清除的藥物（如非甾類抗炎藥、丙磺舒、水楊酸鹽、青霉素類抗生素及吉非貝齊）均增加其腎損害發(fā)生。

    預防措施主要是堿化尿液及水化治療。因為甲氨蝶呤在水中的溶解度與pH值密切相關（pH 6.5比pH 5.7的溶解度高數倍），因此應用碳酸氫鈉堿化尿液很重要，可以口服（3 g每3小時一次），也可結合水化采用靜脈點滴（溶于5%葡萄糖液中，0.5～1.5 mmol·kg-1·d-1），要一直保持尿液pH值＞7.0。堿化及水化治療應在大劑量甲氨蝶呤用藥前12 h開始，并持續(xù)用至其后48～72 h。

    亞葉酸鈣（leucovorin）在體內能轉換成四氫葉酸，于胞內拮抗甲氨蝶呤毒性，而羧肽酶G2（Glucarpidase）能降解甲氨蝶呤成無毒性代謝產物，于胞外將甲氨蝶呤滅活。因此，近年有學者在應用大劑量甲氨蝶呤后24～36 h，開始靜脈點滴亞葉酸鈣及羧肽酶G2進行治療，在預防甲氨蝶呤腎毒性上效果明顯。另外，應用高通量透析器的血液透析及活性炭血液灌流均能清除循環(huán)中甲氨蝶呤，對已發(fā)生急性腎衰竭的患者也可盡早應用。

    2.吉西他濱  導致的腎損害主要是溶血性尿毒癥綜合征，發(fā)病率為0.015%～0.31%。發(fā)病也與劑量相關，文獻統(tǒng)計其腎損害常在用藥后2～34個月（中位數7.5個月），藥物累積量達4～81 g/m2（中位數22 g/m2）時發(fā)生。若患者事先用過絲裂霉素C，兩藥會發(fā)生協(xié)同作用，將使發(fā)病提前且病情加重。此病的主要臨床表現為毛細血管內溶血、貧血、血小板減少及急性腎衰竭（常伴血尿、蛋白尿及高血壓，需要透析治療），可導致死亡。

    出現臨床表現時及時停藥，部分患者病情可獲部分緩解，但是不少患者仍將最終進入終末腎衰竭。另外，2006年Baron等報道，吉西他濱還能誘發(fā)系統(tǒng)性毛細血管漏綜合征（詳見下述），患者出現低血壓及急性腎衰竭。

    3.氮雜胞苷  具有腎小管毒性。用藥后短期內即可能出現多尿、腎小管酸中毒及范可尼綜合征，也可能單獨出現腎性糖尿、氨基酸尿、低磷血癥或低鎂血癥。該腎損害至今無有效防止方法。

    4.噴司他丁  文獻報道可導致血尿及血清肌酐增高，若大劑量（每周＞4 mg/m2）應用時還可能出現急性腎衰竭。于噴司他丁用藥前后進行水化治療可減少其腎毒性的發(fā)生。

    （四）靶向治療藥：對相關腎毒性反映了解不多

    分子靶向治療藥物是近10余年發(fā)展起來的一類新腫瘤治療藥物，對其副作用了解尚不夠，下文將已知的腎毒性作一簡介。

    1.抗血管內皮生長因子（VEGF）制劑   其中貝伐珠單抗（bevacizumab）、舒尼替尼（sunitinib）及索拉非尼（sorafenib）已發(fā)現具有腎毒性。

    貝伐珠單抗是抗VEGF單克隆抗體。用此單抗治療后，約21%～64%患者呈現蛋白尿，包括1%～2%大量蛋白尿，提示此藥能損傷腎小球。另外，它還可能導致急性腎損害或血栓性微血管病。

    舒尼替尼是一種口服酪氨酸激酶抑制劑，能靶向地作用于VEGF受體及其他幾種生長因子受體。在其治療癌癥的Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗中，即已觀察到18%～28%的患者出現高血壓，及12%～17.6%的患者血清肌酐增高，提示其存在腎毒性。2009年曾有引發(fā)血栓性微血管病的個例報道。

    索拉非尼是一種口服多激酶抑制劑，也能靶向地作用于VEGF受體及其他多種生長因子受體。用其治療的患者，43%～75%出現高血壓，約41%出現蛋白尿，約17.9%血清肌酐增高。另外，還有引起低磷血癥、低鈣血癥或低鈉血癥的報道，提示腎小管受損。2007年也有引起急性間質性腎炎的個例報道。

    2.抗表皮生長因子受體（EGFR）制劑   在各種針對EGFR的單克隆抗體和口服藥物中，僅發(fā)現吉非替尼（Gefitinib）具有腎毒性，已有兩例報道引起腎小球疾病，甚至呈現腎病綜合征；另也有引起間質性腎炎的報道。

    3.其他靶向治療藥物   目前已有伊馬替尼（Imatinib）出現腎損害的報道。伊馬替尼是一種新型酪氨酸激酶抑制劑，能較強地抑制ABL酪氨酸激酶，從而治療慢性粒細胞性白血病等腫瘤。已有報道它能誘發(fā)急性腎小管壞死、范可尼綜合征及血栓性微血管病。

    （五）抗腫瘤抗生素

    絲裂霉素（mitomycin）導致的腎損害主要是溶血性尿毒癥綜合征，發(fā)病率約為10%。其發(fā)病呈劑量依賴性，常發(fā)生于用藥5～17個月，藥物累積量超過60 mg時。臨床呈典型的溶血性尿毒癥綜合征表現，但是循環(huán)免疫復合物增多是其突出特點，提示體液免疫致病。本病無有效預防方法，避免藥物累積量過大（最好不超過40 mg）很重要。

    溶血性尿毒癥綜合征一旦發(fā)生，應及時停用絲裂霉素，給予血漿置換或蛋白A免疫吸附治療，并配合應用類固醇激素，于此治療后部分患者溶血及血小板減少可好轉，腎功能可維持穩(wěn)定；但是部分患者仍最終進入終末腎衰竭。

    （六）免疫治療藥

    白介素-2（Interleukin-2）的一個嚴重副作用就是導致慢性系統(tǒng)性毛細血管漏綜合征，這與白介素-2能損傷毛細血管內皮相關。在此情況下毛細血管壁通透性增高，含蛋白的血漿成分漏至組織間隙及體腔，一方面致成彌漫性皮下水腫、臟器間質水腫及胸、腹腔積液；另一方面又造成低蛋白血癥、低血容量及低血壓，最終誘發(fā)急性腎衰竭。對系統(tǒng)性毛細血管漏綜合征目前尚無有效治療方法，發(fā)病后應及時停用白介素-2。白介素-2的另一個腎毒性作用是誘發(fā)急性間質性腎炎。

    α-干擾素（α-interferon）可能引起多種腎損害，包括：腎小球疾?。ㄎ⑿〔∽儾?、局灶階段性腎小球硬化癥等），患者出現蛋白尿（發(fā)生率為15%～20%），甚至腎病綜合征；急性腎小管壞死，患者出現急性腎衰竭，需要透析治療；也有時出現急性間質性腎炎或溶血性尿毒癥綜合征等。所以應用α-干擾素治療時要隨時監(jiān)測尿及腎功能變化，一旦出現異常即應及時停藥。

    二、機體產生內源性毒物導致的腎損害

    應用抗腫瘤藥物化療，特別是對白血病或淋巴瘤治療時，體內大量腫瘤細胞壞死溶解，細胞核內核酸釋放，嘌呤在體內代謝生成尿酸，可導致高尿酸血癥，胞漿中磷及鉀釋放，可導致高磷血癥、低鈣血癥及高鉀血癥，進而繼發(fā)急性腎衰竭，它們被統(tǒng)稱為腫瘤溶解綜合征。

    腫瘤溶解綜合征的急性腎衰竭主要由高尿酸血癥或（和）高磷血癥引起。尿酸/尿酸鹽可沉積于腎小管引起腎內梗阻，并毒性損傷腎小管，誘發(fā)急性腎衰竭；磷能形成磷酸鈣沉積腎臟，也直接毒性損傷腎小管，導致急性腎衰竭發(fā)生。

    該病重在預防，主要措施是進行水化，于化療前后輸注生理鹽水促尿酸/尿酸鹽及磷迅速經腎排除。另外，針對尿酸/尿酸鹽還能采取如下措施：（1）服用碳酸氫鈉堿化尿液（使尿液pH達6.2～6.8），以增高尿酸/尿酸鹽溶解度，防止沉積；（2）化療前后服用別嘌呤醇抑制尿酸形成；（3）靜脈滴注拉布立酶（rasburicase），此藥是基因重組尿酸氧化酶，能氧化尿酸生成無害的尿囊素經腎排除。歐洲2001年、美國2002年已批準其上市，用于防止腫瘤溶解綜合征的高尿酸血癥。

    腫瘤溶解綜合征及急性腎衰竭一旦發(fā)生，就應及時給予透析治療。透析不但能能清除體內尿毒素，維持機體水、電解質及酸堿平衡，而且還能清除尿酸、磷等致病因素，幫助急性腎衰竭恢復。腫瘤溶解綜合征導致的急性腎衰竭在積極治療后常能完全恢復。