目前，約有三分**的浸潤性乳腺癌表現(xiàn)為 HR+（ER 和 / 或 PR）。雌激素對這類腫瘤的生長起著關(guān)鍵作用。與此同時(shí)，約有 50-60% HR+ 的患者接受內(nèi)分泌治療，但是，盡管這些腫瘤對激素受體阻滯劑敏感，仍有四分之一的患者存在復(fù)發(fā)。

    以內(nèi)分泌治療作為一線治療方案的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的平均無進(jìn)展生存期（PFS）為 6-12 個(gè)月。不幸的是，作為二線治療的內(nèi)分泌治療方案有效率僅 20%,隨著病情的進(jìn)展，治療增加而效用減低。因此，HR+ 乳腺癌患者的一、二線內(nèi)分泌治療抵抗已成為新的醫(yī)學(xué)難題。

    來自西班牙巴塞羅那的 Dalmau 教授等對 HR+ 晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療現(xiàn)狀進(jìn)行回顧性分析，文章于近日發(fā)表在 The Breast 雜志上。

    轉(zhuǎn)移性乳腺癌的優(yōu)化策略

    治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌時(shí)，臨床醫(yī)生和患者需要共同考慮多項(xiàng)因素來提高患者生存率和生活質(zhì)量。國際指南推薦按照轉(zhuǎn)移性癌的組織學(xué)診斷，明確激素受體和 Her2 狀態(tài)，對常見轉(zhuǎn)移部位（骨、內(nèi)臟、淋巴結(jié)）進(jìn)行涂片特異性檢測。研究結(jié)果有助于了解腫瘤生物學(xué)特征和轉(zhuǎn)移負(fù)擔(dān)。

    不僅僅腫瘤因素，患者自身因素也是影響治療的相關(guān)因素。生物年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、患者的嗜好、共病、功能狀態(tài)、社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素和治療的有效性是最相關(guān)的因素。疾病相關(guān)因素包括無病間隔（DFI）、既往治療、既往治療反應(yīng)、腫瘤生物學(xué)（ER、PR、Her2、Ki67）、腫瘤負(fù)擔(dān)（轉(zhuǎn)移部位和個(gè)數(shù)）、快速反應(yīng)需求、腫瘤相關(guān)癥狀控制。

    晚期 HR+ 組，內(nèi)分泌治療是有效的，也是毒性最易耐受的。僅當(dāng)腫瘤具有明確的臨床侵襲性，或者需要快速地控制癥狀時(shí)，這種方法是不適用的。

    絕經(jīng)后女性晚期乳腺癌激素受體陽性的治療選擇1 晚期乳腺癌的一線內(nèi)分泌治療方案

    1.1 他莫昔芬作為一線方案

    他莫昔芬是選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM），在細(xì)胞核水平拮抗雌激素受體。近 40 年來，他莫昔芬一直是治療金標(biāo)準(zhǔn)和晚期 HR+ 乳腺癌的一線治療方案。因其療效較一代雌激素拮抗劑更好，包括高劑量的雌激素、雄激素、孕激素和其它的 SERMs（toremifen,idoxifen,droloxifen），以及一代芳香化酶抑制劑（AI）（氨魯米特），同時(shí)，其毒性反應(yīng)也較低。

    1.2 三代芳香化酶抑制劑作為一線方案

    目前，RCT 研究結(jié)果顯示，三代芳香化酶抑制劑對 HR+ 晚期乳腺癌的治療作用較他莫昔芬更好，疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）更長，因此可作為一線內(nèi)分泌治療方案。

    a. 三代非甾體類 AI:阿那曲唑和來曲唑。兩項(xiàng)阿那曲唑和他莫昔芬分別應(yīng)用于絕經(jīng)后乳腺癌的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)顯示，阿那曲唑明顯優(yōu)于他莫昔芬，中位 TTP 為 10.7vs6.4 月。第三項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明阿那曲唑組 TTP 和 OS（總生存期）都較好，中位生存期為 17.4vs16 月。

    在隨機(jī)試驗(yàn)中，將運(yùn)用于晚期 HR+ 乳腺癌的來曲唑和他莫昔芬作比較。來曲唑組中位 TTP 顯著升高至 9.4 月，vs 他莫昔芬組 6.0 月，但中位 OS 沒有升高。一項(xiàng) Kolmogorove-Smirnov 分析顯示，在第一個(gè) 24 月中，來曲唑?qū)μ岣?OS 有顯著益處。

    b. 三代甾體類 AI:依西美坦。同樣作為一線治療的隨機(jī)試驗(yàn)顯示，依西美坦的中位早期 TTP 高于他莫昔芬，9.9vs5.8 月。OS 沒有顯著差異。

    c. HR+ 晚期乳腺癌的一線 AIs:兩項(xiàng) RCT 的薈萃分析指出，一線 AIs 較其它內(nèi)分泌治療方案治療晚期乳腺癌的 OS 有顯著升高，特別是三代 AIs（阿那曲唑，來曲唑和依西美坦）。

    1.3 氟維司群的應(yīng)用

    氟維司群是一種選擇性 ER 調(diào)節(jié)劑（SERM），它阻斷 ER 降解，升高 ER 水平，且無激動(dòng)作用。通過非劣效性隨機(jī)試驗(yàn)與他莫昔芬相比，使用量為 250mg/ 月，無負(fù)荷劑量。而后，三期試驗(yàn)證實(shí) 500mg 的劑量在 TTP 方面優(yōu)于 250mg,但 OS 沒有顯著差異。

    2 晚期乳腺癌的二線內(nèi)分泌治療方案

    2.1 芳香化酶抑制劑

    與一線方案的隨機(jī)試驗(yàn)作對比，相關(guān)研究較少。相關(guān)研究表明，目前臨床上多用 AIs 作為一線治療，其次是進(jìn)展期的他莫昔芬治療。在疾病晚期，使用來曲唑或阿那曲唑替代依西美坦具有同樣益處。

    2.2 氟維司群

    氟維司群作為 HR+ 晚期乳腺癌使用他莫昔芬病情進(jìn)展后的二線治療方案，在 OS、TTP、OR 上均無明顯差異。

    疾病晚期、系統(tǒng)治療和生活質(zhì)量

    相關(guān)數(shù)據(jù)表明，與療效（如 TTP）相比，生活質(zhì)量相對關(guān)注價(jià)值較低。70-80%HR+ 的老年患者，保持對內(nèi)分泌治療毒性反應(yīng)的高度耐受性，對她們而言是非常重要的，因?yàn)橛锌赡芤鹚劳觥５?，與其它治療相比，它的毒性反應(yīng)相對較低，這點(diǎn)是非常有益的，因此，國際指南推薦盡可能延長內(nèi)分泌治療的療程，直到出現(xiàn)耐藥。

    ER+ 乳腺癌治療策略

    部分 ER+ 和 / 或 PR+ 的患者對初始內(nèi)分泌治療無反應(yīng)（初始或“從頭”抵抗）。另一些患指初始治療反應(yīng)良好，但是在治療的過程中會(huì)出現(xiàn)病情進(jìn)展（繼發(fā)或獲得性抵抗）。當(dāng)患者出現(xiàn)病情進(jìn)展或復(fù)發(fā)時(shí)，目前常用的處理方式是將一種內(nèi)分泌治療方案替換成另一種，但最佳方案依然存疑。

    細(xì)胞傳導(dǎo)通路之間相互作用的發(fā)現(xiàn)，通過調(diào)節(jié)細(xì)胞對雌激素的反應(yīng)，以解決腫瘤細(xì)胞對抗雌激素治療產(chǎn)生獲得性抵抗的難題的新策略乍現(xiàn)曙光。認(rèn)識(shí)細(xì)胞的作用機(jī)制并且能夠干預(yù)，將優(yōu)化內(nèi)分泌治療效果，而且可能研究出扭轉(zhuǎn)這些抵抗的新途徑。

    1 內(nèi)分泌治療的獲得性抵抗

    盡管內(nèi)分泌治療獲得性抵抗的確切機(jī)制仍未明了，許多臨床前試驗(yàn)已經(jīng)明確了一些會(huì)引起激素抵抗的潛在分子機(jī)制：

    ◆ 雌激素超敏

    ◆ 雌激素受體改變（受體減少、突變或基因過表達(dá)等等）◆ 細(xì)胞內(nèi)環(huán)境分子改變（PR 減少、輔因子表達(dá)改變等等）◆ 生長因子信號(hào)增加，伴隨 ER 和生長因子受體（GFR）信號(hào)通路之間的溝通經(jīng)過長時(shí)間的雌激素匱乏，形成雌激素超敏狀態(tài)，使得細(xì)胞能夠在低雌激素水平生長。這就解釋了患者長時(shí)間使用他莫昔芬或 AI 后出現(xiàn)雌激素抵抗的原因。臨床前試驗(yàn)表明，予氟維司群治療——一種缺乏親雌激素活性的藥劑——抑制了乳腺癌細(xì)胞的生長，可抵抗長期雌激素缺乏。

    ER 改變是另一項(xiàng)已知的抵抗機(jī)制。在乳腺惡性腫瘤中，ER 突變占據(jù)不到 1%,因此該項(xiàng)因素不是他莫昔芬抵抗的重要因素。

    生長因子信號(hào)通路的持續(xù)**可能抑制 PR 基因表達(dá)，使受體產(chǎn)生減少，這可能是引起他莫昔芬抵抗而不引起 AI 抵抗的機(jī)制。共活化或共調(diào)節(jié)分子過表達(dá)可以增加他莫昔芬的激動(dòng)劑作用，引起抗藥。

    雌激素通過建立自分泌信號(hào)通路調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和增值相關(guān)基因，如 EGFR 或 HER2.ER 的活性取決于互連的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的復(fù)雜系統(tǒng)?？辜に貏?，干擾雌激素效用，觸發(fā) GFR 表達(dá)，從而導(dǎo)致不同的機(jī)制激素抵抗（圖 1）。
 

    圖 1 不同機(jī)制的激素抵抗路徑

    2 逆轉(zhuǎn)激素抵抗策略

    2.1 HER 抑制劑

    表皮生長因子受體（EGFR 或 c-erb2）過表達(dá)激活細(xì)胞內(nèi)級(jí)聯(lián)信號(hào)反應(yīng)，包括 MAPK 和 PI3K,從而促進(jìn)細(xì)胞增殖。這種過度激活使 HR+ 乳腺癌對他莫昔芬的反應(yīng)較短且較差。幾個(gè) EGFR 抑制劑，包括單克隆抗體和酪氨酸激酶抑制劑（TKI），均通過單獨(dú)用藥或與內(nèi)分泌療法配伍用藥的測試。

    吉非替尼和厄洛替尼是 EGFR 酪氨酸激酶結(jié)合的 ATP 的可逆抑制劑。臨床前模型已經(jīng)表明，它們增加他莫昔芬的效應(yīng)并延遲獲得性抵抗，但在轉(zhuǎn)移性乳腺癌三項(xiàng) II 期試驗(yàn)中，吉非替尼單藥治療表現(xiàn)出臨床低反應(yīng)率和 TTP.僅在一項(xiàng)試驗(yàn)中，HR+ 的乳腺癌患者，他莫昔芬耐藥反應(yīng)較高。一個(gè) II 期臨床試驗(yàn)顯示，在非選擇性 HR+ 乳腺癌的人群中，吉非替尼或厄洛替尼結(jié)合 AI,并沒有表現(xiàn)出顯著的臨床療效。

    盡管兩項(xiàng) II 期臨床試驗(yàn)表明，在行激素療法初始治療的患者中，EGFR 阻滯可能會(huì)延遲獲得性耐藥性的進(jìn)展，但這個(gè)結(jié)論并不可靠。在第一個(gè)試驗(yàn)中，與安慰劑相比，合用吉非替尼僅在數(shù)量上有優(yōu)勢，據(jù) Cristofanilli 等人的不完全統(tǒng)計(jì)，該研究中僅僅包括了 54% 符合研究需求的患者數(shù)。

    與此同時(shí)，在 2012 年，東方臨床腫瘤學(xué)團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一項(xiàng) II 期隨機(jī)試驗(yàn)，研究吉非替尼與阿那曲唑或氟維司群相結(jié)合的療效和毒性，該實(shí)驗(yàn)針對 141 名 HR+ 轉(zhuǎn)移性乳腺癌絕經(jīng)后婦女，且均未事先予內(nèi)分泌療法治療轉(zhuǎn)移性疾病。阿那曲唑聯(lián)合吉非替尼與氟維司群聯(lián)合吉非替尼的臨床獲益率（CBR）分別為 44%和 41%.但是，已有文獻(xiàn)報(bào)道的資料缺乏對吉非替尼或其它內(nèi)分泌治療單用的反應(yīng)率統(tǒng)計(jì)，因此合用吉非替尼可能沒有增加療效。

    在 HR+/ HER2+ 乳腺癌方面，HER2 阻滯作為改善內(nèi)分泌反應(yīng)的一條途徑，也已有相關(guān)研究。臨床前試驗(yàn)表明， HER2 抑制可能誘發(fā)抑制期或靜止期的 ER 再表達(dá)。在 II 期臨床試驗(yàn)中， HR+/ HER2+ 乳腺癌患者，約有 50%對來曲唑和單克隆抗體制劑曲妥珠單抗聯(lián)合治療有良好的耐受性和臨床效果。

    臨床前模型已經(jīng)表明：拉帕替尼，一種選擇性、可逆的 EGFR 和 HER2 抑制劑，也可能會(huì)增加獲得性激素抵抗的細(xì)胞系對三苯氧胺的敏感性。

    出現(xiàn)繼發(fā)性抵抗的患者可能成為恢復(fù)激素敏感性的最佳候選，因?yàn)橛凶C據(jù)顯示此類患者內(nèi)分泌治療與自適應(yīng)過度調(diào)控的生長因子信號(hào)通路之間存在某種聯(lián)系。

    2.2 ** 1 受體抑制劑

    ** 1 受體抑制劑通過抑制細(xì)胞凋亡，誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移和血管生成，**腫瘤生長。臨床前試驗(yàn)表明，增加 IGF-R1 信號(hào)通路的活性可促進(jìn)對內(nèi)分泌治療的抵抗，而阻斷或抑制這些途徑可能會(huì)增加二線激素療法治療乳腺癌的功效。僅有一項(xiàng) Kaufman 多中心、II 期隨機(jī)試驗(yàn)對內(nèi)分泌治療中添加 IGF-R1 抑制劑進(jìn)行調(diào)查，結(jié)果發(fā)表在 2010 年的 S**S 上。

    該調(diào)查顯示，156 例一線治療時(shí)病情進(jìn)展的絕經(jīng)后 HR+ 轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，隨機(jī)分配到依西美坦組和氟維司群組，兩者結(jié)合 AMG479（一種抗 IGFR-1 單克隆抗體），或安慰劑。結(jié)果沒有顯著差異。因此，AMG479 結(jié)合氟維司群或依西美坦，并不能延長或恢復(fù)在內(nèi)分泌治療時(shí)出現(xiàn)病情進(jìn)展的，HR+ 轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的繼發(fā)性抵抗。

    2.3 mTOR 抑制劑

    多種生長因子激活 PI3K/Akt/mTOR 通路，它在翻譯水平控制細(xì)胞生長和增殖的調(diào)節(jié)。在乳腺癌中，若干機(jī)制都參與了這一通路的過度活化，包括酪氨酸激酶受體（IGFR,ErbB,FGFR）和基因的改變，如 PI3K、Akt 或 PTEN 缺失突變。這些改變將觸發(fā)轉(zhuǎn)錄因子的磷酸化和隨后的細(xì)胞存活、增殖和血管增生增加等一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)。

    一項(xiàng)測定西羅莫司（一類 mTOR 抑制劑）和來曲唑結(jié)合，治療 HR+ 轉(zhuǎn)移性乳腺癌療效的 II 期臨床試驗(yàn)顯示，與單獨(dú)使用來曲唑相比，前者有較好的無進(jìn)展生存率（PFS）（13.2vs11.6 月），和顯著的臨床獲益（77%vs66%），但毒性較大。

    隨后的隨機(jī) III 期多中心臨床試驗(yàn)選取了 992 例合格的絕經(jīng)后 HR+ 轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，予 AI 作為一線內(nèi)分泌療法。這些患者被隨機(jī)分配到來曲唑聯(lián)合西羅莫司組或來曲唑單藥治療組。與 II 期試驗(yàn)結(jié)果相比，該試驗(yàn)結(jié)果顯示聯(lián)合治療在療效上沒有明顯優(yōu)勢，但耐受性較好，3、4 級(jí)毒性低于 5%.其原因可能是部分患者缺乏對 mTOR 抑制劑的選擇，使得抑制 PI3K/Akt/mTOR 通路治療特異性腫瘤途徑不能發(fā)揮作用；不同的給藥方案也可能影響療效（西羅莫司達(dá)到期待血藥濃度的劑量是 30mg/d 持續(xù) 5 天，每 2 周給藥，但也有報(bào)道提出需≥75mg）。

    我們在另一種 mTOR 抑制劑——依維莫司（RAD001），合并內(nèi)分泌治療作為新輔助治療的 270 例 HR+ 絕經(jīng)后乳腺癌患者的 II 期隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果中看到了希望。通過超聲檢查，依維莫司加來曲唑治療 4 個(gè)月比來曲唑加安慰劑治療的總反應(yīng)率顯著增高（58%vs47%），治療 15 天后，通過評(píng)估 Ki67 的改變，細(xì)胞增殖大幅減少。

    兩個(gè)關(guān)于依維莫司聯(lián)合內(nèi)分泌治療 HR+ 轉(zhuǎn)移性乳腺癌的隨機(jī)試驗(yàn)表明，他莫昔芬聯(lián)合依維莫司治療 HR+ 的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者有更高的臨床療效和中位 TTP.

    BOLERO-2 試驗(yàn)（依西美坦加依維莫司比較依西美坦加安慰劑）表明，聯(lián)合治療有更高的 PFS,可是同樣存在更嚴(yán)重的副反應(yīng)，如口腔炎、貧血、呼吸困難、高血糖、乏力和肺炎等等，以至于多數(shù)患者治療依從性差。

    已有文獻(xiàn)報(bào)道支持，依維莫司聯(lián)合依西美坦，可用于 HR+,Her2- 的晚期乳腺癌患者，對 AI 使用過程中出現(xiàn)復(fù)發(fā)或病情進(jìn)展，且無癥狀性內(nèi)臟疾患的患者尤為適用。

    正在進(jìn)行的研究如 BOLERO-4（依維莫司和來曲唑作為一線治療）和 BOLERO-6（依西美坦 - 依維莫司 vs 卡培他濱），將有助于明確患者的最佳治療選擇。

    3 乳腺癌細(xì)胞周期相關(guān)基因和蛋白失調(diào)控

    在乳腺癌中，細(xì)胞周期相關(guān)基因和蛋白常常失調(diào)控。

    約 15-20%的人類乳腺癌表現(xiàn)出細(xì)胞周期蛋白 D1（CCND1）基因與大部分人類乳腺腫瘤過度表達(dá)細(xì)胞周期蛋白 D1 的擴(kuò)增。在乳腺癌初期可看到 CCND1 過度表達(dá)，并且持續(xù)在乳腺癌進(jìn)展的所有階段，包括轉(zhuǎn)移性病灶。

    目前已證明，CDK4 基因位于 12q13 q14 的擴(kuò)增，是各種人類腫瘤的 CDKN2A 滅活可替代的遺傳干擾，包括乳腺癌。

    乳腺腫瘤的發(fā)生需要 CDK4 相關(guān)激酶活性的持續(xù)存在。最終，幾乎所有 ER+ 細(xì)胞系 p16INK4a 基因的表達(dá)缺失，CDK 抑制劑 p21 和 p27 蛋白的表達(dá)減少，以及細(xì)胞周期蛋白 E 和 D1 的表達(dá)增加均與抗雌激素治療抵抗相關(guān)。

    PD0332991（Palbociclib）是具有口服活性、有效性和高度選擇性的 CDK4 和 CDK6 可逆性抑制劑。該化合物可以通過阻止細(xì)胞周期由 G1 期向 S 期進(jìn)展從而防止細(xì)胞 DNA 合成。多中心隨機(jī)對照研究（A5481003）顯示，來曲唑 2.5 毫克 QD（持續(xù)用藥）結(jié)合 Palbociclib125 毫克 QD 比較來曲唑單藥 2.5 毫克 QD（持續(xù)用藥），聯(lián)合用藥有更好的耐受性、中位 PFS 和臨床療效，但是副作用相當(dāng)。

    LEE011 是另一種新型、口服、選擇性 CDK4/6 激酶抑制劑，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞 Rb 和 G1 完全去磷酸化。在臨床前體外和體內(nèi)腫瘤模型中，LEE011 可使腫瘤細(xì)胞畸變，增加 CDK4/6 和激酶活性，以及擾亂上游調(diào)節(jié)。

    4 組蛋白去乙?；敢种苿?br />
    組蛋白去乙?；福℉DAC）通過修飾染色質(zhì)成更緊湊的形式抑制基因轉(zhuǎn)錄。雌激素受體與 HDAC 通路可以各級(jí)串?dāng)_，如 ERa 的表達(dá)和活性。在一些乳腺癌中，可通過組蛋白脫乙酰抑制或減少雌激素受體的表達(dá)，這可能是內(nèi)分泌抵抗的一種機(jī)制。

    Entinostat 是組蛋白去乙酰化酶（HDAC）的口服抑制劑，具有高度 1 級(jí) HDAC 特異性。在臨床前試驗(yàn)中， Entinostat 使雌激素非依賴性生長因子信號(hào)通路、正常 Era 和升高的芳香化酶水平下調(diào)，從而抑制 ERa+ 腫瘤生長和保持激素敏感性。異種移植模型實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，來曲唑聯(lián)合 Entinostat 治療比兩者單獨(dú)使用療效更顯著。

    Entinostat 最常見的副反應(yīng)是疲勞、惡心、中性粒細(xì)胞減少、血管神經(jīng)性水腫、嘔吐、貧血、呼吸困難、血小板減少、體重減輕、腹瀉和疼痛，但嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率相似。實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)支持 Entinostat 作為乳腺癌治療新藥的開發(fā)和應(yīng)用，目前 III 期試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

    總結(jié)

    內(nèi)分泌療法是 HR+,HER2 陰性乳腺癌患者的治療基石。在絕經(jīng)后患者中，AI 已經(jīng)成為首選的治療方法。但是，仍然有一部分患者存在內(nèi)分泌治療抵抗的問題，以致腫瘤復(fù)發(fā)。

    對于早期疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展的患者，治療選擇包括使用其他芳香化酶抑制劑、雌激素受體拮抗劑或者化療，對于耐藥患者，后者是最為廣泛接受的選擇。

    對 HR+ 乳腺癌患者內(nèi)分泌療法抵抗進(jìn)行研究目的是：確定新的治療策略，增強(qiáng)內(nèi)分泌療法的功效。

    mTOR 抑制劑——依維莫司——已經(jīng)證明了它的有效性，成為 HR 陽性和 HER2 陰性晚期乳腺癌的治療選擇。依維莫司聯(lián)合依西美坦，將會(huì)是非甾體類芳香酶抑制劑治療復(fù)發(fā)或病情進(jìn)展的，且無癥狀性內(nèi)臟疾病的絕經(jīng)后乳腺癌患者的有效選擇。

    Palbociclib 或新的 CDK 抑制劑和組蛋白去乙?；敢种苿ㄈ?Entinostat）的未來作用，值得新的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步研究證實(shí)。