介紹

全球一直在積極推動(dòng)新冠疫苗接種運(yùn)動(dòng)，以抵抗新冠大流行。新冠mRNA疫苗可釋放脂質(zhì)納米顆粒包裹的mRNA，其可編碼新型冠狀病毒（即SARS-CoV-2)刺突蛋白，由此觸發(fā)固有和適應(yīng)性免疫應(yīng)答。BNT162b2和 mRNA-1273的療效和安全性已在臨床試驗(yàn)和真實(shí)世界研究中得到證實(shí)。然而，自身免疫疾病患者接種疫苗的安全性缺乏證據(jù)。 最近有報(bào)道稱(chēng)新冠mRNA疫苗接種后出現(xiàn)新發(fā)或復(fù)發(fā)性腎小球腎炎(GN)。其中 IgA 腎病是最常見(jiàn)的 GN。多數(shù)病例在接種第一劑或第二劑疫苗后不久出現(xiàn)肉眼血尿。 目前尚無(wú)證據(jù)證明GN和新冠mRNA疫苗之間的因果關(guān)系。在此，我們報(bào)告一例經(jīng)活檢證實(shí)的1例有皮膚白細(xì)胞破碎性血管炎病史的患者接種BNT162b2新冠mRNA疫苗后表現(xiàn)為腎病綜合征的 IgA血管炎伴腎炎。

案例介紹 

患者男性，76 歲，有皮膚白細(xì)胞破碎性血管炎病史，10年前接受免疫抑制治療，目前未接受藥物治療病情緩解?；颊弋?dāng)時(shí)出現(xiàn)雙下肢可觸及的紫色皮疹，無(wú)腹痛、關(guān)節(jié)痛、蛋白尿、腎功能下降等其他全身血管炎體征?；颊呶葱忻庖邿晒馊旧つw活檢確診為白細(xì)胞破碎性血管炎。患者病情持續(xù)進(jìn)展，接受口服潑尼松龍（20 mg/d），療程兩周，隨后口服硫唑嘌呤(25mg/d)，療程6個(gè)月?，F(xiàn)因雙下肢突發(fā)紫癲于我院皮膚科門(mén)診就診。入院前 10 天，他接種了第二劑輝瑞B(yǎng)NT162b2 新冠mRNA疫苗?；颊邿o(wú)新冠感染史，近期也無(wú)其他呼吸道、泌尿或胃腸道疾病，否認(rèn)在第一劑和第二劑 mRNA疫苗接種之間有任何癥狀。患者體溫36.7℃。，其他生命體征無(wú)異常。查體發(fā)現(xiàn)雙下肢均有出血性丘疹病變(圖 1a)

圖1 皮膚視診和皮膚活檢結(jié)果。a 雙下肢彌漫分布出血性丘疹病變;b皮膚活檢顯示與白細(xì)胞破碎性血管炎相符的血管周?chē)装Y浸潤(rùn)

血清肌酐：1.06mg/dL；eGFR： 60mL/min/1.73m2。行皮膚活檢，診斷白細(xì)胞破碎性血管炎(圖 1b)。予口服潑尼松龍 20 mg/d，療程兩周。皮膚病變逐漸緩解。

然而，在接種疫苗后第 30 天(第二劑)，患者出現(xiàn)全腹疼痛伴腹瀉。接種疫苗(第二劑)后第 45日，患者因外周水腫加重被轉(zhuǎn)診至腎臟內(nèi)科入院治療。入院時(shí)血壓140/80 mmHg，體溫36.7℃，心率：75次/分，呼吸12次/分。查體示脛骨前+++凹陷性水腫，雙下肢多發(fā)紫色皮疹。

血清肌酐從1.06 mg/dL上升至142mg/dL。eGFR從60 mL/min/173 m2下降至48 mL/min/1.73 m2，血清白蛋白從3.8 g/dL下降至2.7 g/dL。尿常規(guī)：尿蛋白4+；紅細(xì)胞每高倍視野下 10-19個(gè)；白細(xì)胞每高倍視野下10-19個(gè)，尿蛋白肌酐比值(UPCR)：9.01mg/mg。乙肝表面抗原及丙肝病毒抗體：陰性。C3、C4正常?？购丝贵w：抗可提取性核抗原抗體、抗中性粒細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)抗體、抗腎小球基底膜抗體檢測(cè)均為陰性。新冠核酸(鼻咽拭子)檢測(cè)結(jié)果為陰性。腎超聲示腎臟大小正常，實(shí)質(zhì)回聲正常。

在接種第二劑疫苗 45天后患者行腎活檢?？梢?jiàn)27個(gè)腎小球，其中4個(gè)腎小球球性硬化，10個(gè)腎小球可見(jiàn)細(xì)胞性或纖維性細(xì)胞新月體，2個(gè)腎小球節(jié)段性硬化。灶性小管?chē)?yán)重萎縮伴單核細(xì)胞浸潤(rùn)，間質(zhì)纖維化（＜10%）。免疫熒光示：系膜 lgA 染色為主，部分有外周的染色，這與 lgA 腎炎相符(圖 2a)。電鏡示：系膜內(nèi)可見(jiàn)足細(xì)胞中度沉積，局灶性足突消失(圖26)

圖2：腎活檢結(jié)果。a 系膜IgA染色為主，部分外周染色;b中度系膜沉積和足細(xì)胞的局灶性足突消失

患者初步診斷為 IgA 血管炎伴腎炎，臨床表現(xiàn)為腎病綜合征，予甲潑尼龍 250 mg 連續(xù)3d靜脈滴注，隨后口服潑尼松龍50mg/d，40mg奧美沙坦/dd。1周后，血清肌酐降至1.04 mg/dL, 肌酐比值8.07 mg/ mg，繼續(xù)服用潑尼松龍和奧美沙坦?；颊卟∏楹棉D(zhuǎn)后出院。隨訪(fǎng)2個(gè)月，患者皮疹、水腫明顯改善。血清肌酐水平為1.03 mg/dL, 肌酐比值降至1.97 mg/mg。逐漸減少患者潑尼松龍的劑量?；颊咧委?/span>6個(gè)月后，其血清肌酐水平為1.0 mg/dL, 肌酐比值已降至1 mg/mg，鏡下血尿仍然存在。患者對(duì)藥物耐受性良好，無(wú)明顯不良反應(yīng) 

討論

自新冠大流行以來(lái)，有報(bào)道稱(chēng)接種mRNA COVID-19疫苗后出現(xiàn)新生或復(fù)發(fā)性腎小球腎炎。在接種新冠mRNA疫苗后，最常見(jiàn)的GN是IgA腎病，其次是微小病變型腎病。迄今為止，文獻(xiàn)報(bào)道了47例接種mRNA疫苗后發(fā)生IgA腎病的案例。接種疫苗后12天內(nèi)血尿是最常見(jiàn)的首發(fā)癥狀，其次是急性腎損傷。癥狀往往出現(xiàn)在第二劑疫苗之后，而非第一劑。大多數(shù)病例在支持治療(如使用ACEI)下自行緩解，但少數(shù)病例應(yīng)用了免疫抑制治療。

與既往病例相比，本例患者首發(fā)癥狀為雙下肢可觸及的紫癜伴腎病綜合征，而非肉眼血尿，且在第二次用藥后較晚發(fā)生。此外，皮膚和腎活檢發(fā)現(xiàn)IgA血管炎合并腎炎。雖然我們不能排除該病例在接種新冠疫苗后發(fā)生IgA血管炎的可能性，但結(jié)合患者既往白細(xì)胞破碎性血管炎病史和腎臟病理結(jié)果，我們還是更加考慮疫苗接種引發(fā)了既往存在的IgA血管炎急性惡化的可能性。然而由于患者在接種新冠疫苗前從未進(jìn)行過(guò)腎活檢，因此無(wú)法在接種新冠疫苗前腎組織中是否存在IgA沉積。IgA腎病較少表現(xiàn)為腎病綜合征。事實(shí)上，據(jù)我們所知，此前只有3例病例描述了活檢證實(shí)的IgA血管炎合并重癥腎小球腎炎在輝瑞新冠疫苗接種后表現(xiàn)為腎病綜合征。盡管初期就采取強(qiáng)化免疫抑制治療，其嚴(yán)重的腎小球腎炎也花了很長(zhǎng)時(shí)間才恢復(fù)。

免疫抑制劑用于伴有腎臟受累的成人IgA血管炎患者治療的安全性和有效性尚不明確。幾乎所有的數(shù)據(jù)都來(lái)自于兒童IgA腎病或IgA新月型腎小球腎炎患者的研究。通常免疫抑制劑不被推薦作為成人IgA腎病患者的初始治療。

在本病例中，我們初始采用糖皮質(zhì)激素治療患者，因?yàn)樗哂心I病綜合征表現(xiàn)。KDIGO指南建議在一些伴有腎病綜合征(包括水腫、低蛋白血癥和腎病性蛋白尿)的IgA腎病患者使用糖皮質(zhì)激素3.5g/天)，因?yàn)檫@種情況與微小病變型腎病類(lèi)似。本病例中患者急性腎損傷和腎病綜合征分別在大劑量糖皮質(zhì)激素治療1周和2個(gè)月后恢復(fù)。在隨后的四個(gè)月里，患者使用低劑量的糖皮質(zhì)激素保，持續(xù)保持完全緩解。

新冠mRNA疫苗和IgA血管炎之間的因果關(guān)系尚不清楚。然而一些證據(jù)支持新冠mRNA疫苗如何誘導(dǎo)自身免疫的可能機(jī)制，如細(xì)胞因子調(diào)節(jié)異常引起的抗原非特異性觸發(fā)相關(guān)的假設(shè)。尤其是，IgA血管炎合并腎炎和IgA腎病的發(fā)病機(jī)制有一些共同之處。它們發(fā)病過(guò)程中多種細(xì)胞因子與自身免疫相關(guān)。既往病例報(bào)導(dǎo)過(guò)，SARS-CoV-2上呼吸道感染可引發(fā)IgA血管炎。新冠mRNA疫苗后的IgA血管炎可能與新冠病毒感染背景下的IgA血管炎具有某些共同的發(fā)生機(jī)制。發(fā)病機(jī)制需要進(jìn)一步的研究探索。

考慮到大多數(shù)已報(bào)告的病例預(yù)后良好，還是推薦既往或目前患有IgA血管炎的患者接受新冠疫苗接種。然而，要對(duì)這類(lèi)型患者進(jìn)行密切隨訪(fǎng)，特別是如果他們處于緩解期，沒(méi)有接受任何治療的話(huà)。