癌癥的復(fù)雜性和神秘性包括耐藥性、正常組織參與和轉(zhuǎn)移三大問題，前面介紹了科學(xué)家如何應(yīng)對(duì)藥物耐受的問題，這里開始介紹一下關(guān)于正常腫瘤周圍組織在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用，然后談?wù)勀[瘤轉(zhuǎn)移的問題。惡性腫瘤發(fā)生的重要方式是基因突變。一方面，大多數(shù)促進(jìn)腫瘤發(fā)生的物理化學(xué)因素都能誘發(fā)基因突變，另一方面，確實(shí)有許多惡性腫瘤明確存在基因突變問題。但是惡性腫瘤的復(fù)雜性之一是一些沒有無基因突變的惡性腫瘤周圍組織對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展具有協(xié)助作用，這不僅挑戰(zhàn)人們對(duì)惡性腫瘤發(fā)生原因的理解，也給人們控制惡性腫瘤帶來了困惑和麻煩。

    勞倫斯伯克利國家實(shí)驗(yàn)室生物工程學(xué)家Mina Bissell主要研究分布在腫瘤周圍的無腫瘤組織，這些組織被稱為腫瘤微環(huán)境，這一領(lǐng)域過去一直被藥物研究領(lǐng)域忽視。來自腫瘤微環(huán)境的信號(hào)能將限制存在惡性突變的細(xì)胞惡性變，甚至放在這樣的微環(huán)境中癌細(xì)胞也能轉(zhuǎn)化為良性。

    麻省理工學(xué)院科赫癌癥綜合研究所Jacqueline Lees也認(rèn)為腫瘤微環(huán)境十分重要，只考慮直接殺傷癌細(xì)胞，而忽視造成細(xì)胞癌變的腫瘤微環(huán)境是不全面的，腫瘤和非腫瘤細(xì)胞，腫瘤和免疫系統(tǒng)之間存在相互作用，沒有來自周圍組織細(xì)胞微環(huán)境的支持，腫瘤并不能單獨(dú)生存，而傳統(tǒng)的藥物研究完全忽視這一問題。

    Lees 目前正在研究癌癥休眠現(xiàn)象。腫瘤休眠最早于1864年提出，于1959年被定義，指在原發(fā)腫瘤切除后很長時(shí)間才發(fā)生全身或局部的腫瘤復(fù)發(fā)。“很長時(shí)間”指超出了低復(fù)發(fā)的時(shí)間，所以與腫瘤復(fù)發(fā)不能混為一談。令人感到興奮的是，處于腫瘤休眠的患者，如同處于慢性疾病患者疾病完全控制的狀態(tài)，沒有臨床癥狀和體征。經(jīng)乳腺切除后處于臨床無病狀態(tài)的乳腺癌患者中20%在7年——25年間復(fù)發(fā)，其中術(shù)后10年——20年的復(fù)發(fā)率穩(wěn)定在1.5%左右。臨床癌癥休眠還常見于甲狀腺癌、腎癌、前列腺癌以及B細(xì)胞淋巴瘤和黑色素瘤，而肺癌和結(jié)腸癌很少出現(xiàn)這種現(xiàn)象。直到近20年一些新的研究發(fā)現(xiàn)才引起了人們對(duì)腫瘤休眠現(xiàn)象的關(guān)注。Lees正在研究為什么會(huì)發(fā)生這種現(xiàn)象。

    處于休眠狀態(tài)的腫瘤細(xì)胞對(duì)化療不敏感，因?yàn)檫@些治療方法是針對(duì)細(xì)胞增殖過程，休眠狀態(tài)的腫瘤細(xì)胞并不進(jìn)入正常的細(xì)胞增殖分裂周期。是什么來自微環(huán)境中的信號(hào)喚醒了這些細(xì)胞？Lees說炎癥是關(guān)鍵因素，炎癥是激活免疫系統(tǒng)的信號(hào)，手術(shù)和許多腫瘤治療方法都能通過炎癥信號(hào)喚醒休眠的腫瘤細(xì)胞。這種從休眠到激活的轉(zhuǎn)變大約需要48小時(shí)，在這期間，休眠的腫瘤細(xì)胞需要從周圍正常細(xì)胞獲得支持。如果選擇合適的藥物阻斷這一過程，那么就可以減少這種腫瘤復(fù)活的情況。這類藥物應(yīng)該在化療前給予，以減少化療喚醒休眠腫瘤細(xì)胞的可能。

    也可以通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)達(dá)到同樣的目的，腫瘤細(xì)胞擁有多種方法逃避免疫系統(tǒng)的剿滅，例如表達(dá)一些能滅活重要抗腫瘤細(xì)胞的受體。最近幾年，科學(xué)家設(shè)計(jì)出能阻斷這些受體的藥物，已經(jīng)獲得令人滿意臨床研究結(jié)果。這類藥物被稱為免疫檢查點(diǎn)抑制劑，能夠增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對(duì)抗惡性腫瘤活性。

    但是這種藥物并不能對(duì)所有患者有效，科學(xué)家也不清楚具體原因。對(duì)這樣的腫瘤患者，聯(lián)合多種藥物或者能延長患者生存時(shí)間。

    Lees也同意這種看法，治療惡性腫瘤必須采用多種策略，傳統(tǒng)的治療方法、免疫系統(tǒng)激活以及阻斷正常組織和腫瘤細(xì)胞相互聯(lián)系等方法聯(lián)合使用才能取得比較理想的效果。

    90%的腫瘤患者死于腫瘤轉(zhuǎn)移，有時(shí)候在患者被確定治愈10年后再次發(fā)生轉(zhuǎn)移。因此深入理解腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制將有利于尋找預(yù)防患者死亡的方法。

    馬薩諸塞州懷特海德生物醫(yī)學(xué)研究所腫瘤生物學(xué)家Robert Weinberg認(rèn)為，腫瘤開始轉(zhuǎn)移的過程已經(jīng)逐漸被認(rèn)識(shí)。腫瘤生長過程一些細(xì)胞很活躍，能進(jìn)入血液循環(huán)。進(jìn)入血液循環(huán)的腫瘤細(xì)胞能在其他組織器官定居并形成新瘤體。這一過程最神秘的是這些細(xì)胞如何適應(yīng)并在新環(huán)境生存下來。例如，腦組織和骨髓組織是和乳腺組織完全不同的組織類型，但腫瘤組織竟然能在這里生根發(fā)芽。這些組織的葡萄糖、氧濃度、酸鹼度等都可能和原發(fā)組織有很大不同。在原發(fā)組織，腫瘤細(xì)胞可以獲得生長因子、蛋白信號(hào)等支持性信息，轉(zhuǎn)移瘤細(xì)胞如何獲得這些支撐？Weinberg推測(cè)這種適應(yīng)能力主要依靠基因表達(dá)調(diào)節(jié)，而不是基因突變。更不可思議的是，這些轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞在到達(dá)和開始增殖之間的過程。腫瘤細(xì)胞可以在轉(zhuǎn)移目的地保持長達(dá)10多年和周圍組織和平共處。德國漢堡艾本德大學(xué)腫瘤生物學(xué)家Klaus Pantel說，在這些組織中存在阻止這些腫瘤細(xì)胞增殖分化的因素，當(dāng)出現(xiàn)合適條件時(shí)，這些細(xì)胞重新激活（不就是休眠狀態(tài)）。

    這些信號(hào)目前都不清楚，也沒有太多學(xué)者研究這個(gè)問題。Chambers說，腫瘤休眠的研究比較枯燥棘手，就好象觀察一面沒有圖象的白墻，科學(xué)家不喜歡研究沒有變化的東東。

    腫瘤轉(zhuǎn)移的研究還存在其他一些困難。轉(zhuǎn)移瘤一旦被識(shí)別，患者的身體狀況往往比較差，采集***標(biāo)本比較困難，切除腫瘤的價(jià)值也往往比較小，這也是轉(zhuǎn)移瘤研究的困難之一。轉(zhuǎn)移瘤往往都比較小，難以用常規(guī)臨床顯像技術(shù)識(shí)別。即使人們開發(fā)出針對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物，當(dāng)前的臨床研究模式也難以確定其治療效果。臨床研究趨向于招募晚期或已發(fā)生轉(zhuǎn)移的腫瘤患者，對(duì)這種患者，控制轉(zhuǎn)移的策略已經(jīng)完全失去意義，也不可能獲得有效性結(jié)果。

    為治療已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的腫瘤患者，必須弄清楚腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制。首先，科學(xué)家必須明白腫瘤組織中那些細(xì)胞是能轉(zhuǎn)移的，這些細(xì)胞和其他腫瘤細(xì)胞的特征存在那些區(qū)別。

    Brugge已經(jīng)開發(fā)出一種識(shí)別腫瘤起源細(xì)胞的方法，她的小組從一個(gè)原發(fā)腫瘤標(biāo)本中分離到100個(gè)腫瘤細(xì)胞，然后克隆這些細(xì)胞并對(duì)每個(gè)克隆進(jìn)行基因序列測(cè)定和標(biāo)記。然后他們將這些細(xì)胞注射到小鼠身上，那些具有轉(zhuǎn)移特性的細(xì)胞將會(huì)生長出腫瘤，一旦這些細(xì)胞在動(dòng)物身體內(nèi)形成腫瘤，將這些腫瘤切下來，根據(jù)基因特征確定是那些細(xì)胞，然后對(duì)那些正在培養(yǎng)的這種細(xì)胞和那些不具有轉(zhuǎn)移能力的細(xì)胞進(jìn)行對(duì)比研究，以確定出轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞和非轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞的差異特征。

    另外一種方法是從患者血液中分離腫瘤細(xì)胞，這些在血液循環(huán)中的癌細(xì)胞可能存在腫瘤轉(zhuǎn)移能力的秘密，因?yàn)檫@些細(xì)胞中必然存在那些能轉(zhuǎn)移的細(xì)胞。分離到這些腫瘤細(xì)胞后，可以用測(cè)序、成像和基因表達(dá)分析等方法進(jìn)行研究，和原發(fā)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行對(duì)比獲得轉(zhuǎn)移腫瘤的特征。

    雖然關(guān)于腫瘤生物學(xué)的信息仍不夠精確全面，但是新的技術(shù)能幫助科學(xué)家獲得這些信息。快速基因組序列分析和生物信息學(xué)技術(shù)能幫助預(yù)測(cè)具有藥物耐受的腫瘤細(xì)胞類型，并協(xié)助制定聯(lián)合治療的方案?？茖W(xué)家已經(jīng)建立了腫瘤細(xì)胞和正常組織之間相互作用的新模型，轉(zhuǎn)移細(xì)胞也能在轉(zhuǎn)移前被識(shí)別出來。盡管前途充滿艱辛，但科學(xué)家仍對(duì)克服癌癥報(bào)樂觀主義看法，畢竟在過去想都不敢想的許多問題現(xiàn)在都已經(jīng)被提出和克服。