馬軍教授                         徐兵河教授

    精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代，分子靶向治療和免疫治療在腫瘤治療中越來越受到關(guān)注。那么如何看待蒽環(huán)類藥物的地位？

    馬教授：自美國總統(tǒng)***在國情咨文中提出精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)后，該話題就引起了熱議。實(shí)際上，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)包括分層診斷、精準(zhǔn)診斷和個(gè)體化治療。首先，要有精準(zhǔn)的診斷，除了細(xì)胞學(xué)、組織學(xué)、病理學(xué)、分子生物學(xué)的結(jié)合，還要有很多靶點(diǎn)的出現(xiàn)。精準(zhǔn)醫(yī)療中最大的受益者就是腫瘤治療，腫瘤治療在精準(zhǔn)醫(yī)療中可能占了70%多。

    目前靶向藥物進(jìn)展很快，但仍然有缺陷，涉及4個(gè)瓶頸急需解決。首先，目前沒有只在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)的藥物，即只殺傷腫瘤細(xì)胞，不殺傷正常細(xì)胞的藥物；第二，沒有應(yīng)用后不產(chǎn)生抗體的靶向藥物。不論是伊馬替尼、厄洛替尼，還是吉非替尼、貝伐單抗、利妥昔單抗等，一旦使用都會產(chǎn)生抗體、發(fā)生突變，于是就沒效了；第三，沒有不脫落的藥物，任何藥物應(yīng)用一年到兩年后都會出現(xiàn)耐藥；第四，沒有既能誘導(dǎo)分化、又能凋亡的藥物。這四個(gè)瓶頸是目前靶向藥物不能治愈惡性腫瘤的重要原因。

    要徹底攻克腫瘤，還有很長的路要走。所以，我們不能扔掉腫瘤治療的基石——蒽環(huán)類藥物，因?yàn)槟壳斑€未找到能治愈腫瘤和代替蒽環(huán)類的靶向藥物或者非化療方案。在乳腺癌、白血病、淋巴瘤的治療上，蒽環(huán)類藥物仍然是金標(biāo)準(zhǔn)。從1973年蒽環(huán)類藥物首次應(yīng)用，到現(xiàn)在已經(jīng)五十年了。目前已有16種蒽環(huán)類藥物，但其引起的心臟毒性、脫發(fā)及某些副作用等仍需關(guān)注和重視。脂質(zhì)體的出現(xiàn)，如脂質(zhì)體阿霉素、脂質(zhì)體柔紅霉素等，可減輕其心臟毒性。右丙亞胺的上市，更可以有效預(yù)防蒽環(huán)類藥物心臟毒性，這方面的進(jìn)展還是比較快的。

    精準(zhǔn)治療應(yīng)該包括腫瘤治療相關(guān)毒副作用的預(yù)測嗎？

    徐教授：精準(zhǔn)治療首先要獲得患者的一些分子遺傳學(xué)信息，然后進(jìn)行個(gè)體化的診斷和治療，我認(rèn)為包括療效和毒性管理2個(gè)方面。如何精準(zhǔn)的預(yù)測療效？現(xiàn)在比較成功的例子有很多，如HER2陽性乳腺癌患者的抗-HER2治療，還有一些EGFR基因突變的患者應(yīng)用吉非替尼藥物治療等，都是根據(jù)分子遺傳學(xué)信息來預(yù)測療效。如何預(yù)測毒性？毒性預(yù)測是指盡量避免毒性，減輕毒副反應(yīng)，以改善患者的生活質(zhì)量，使治療順利完成，目前還沒有特別成功的例子。究其原因，一是關(guān)注比較少，二是缺乏有效的生物標(biāo)志物，今后這方面的研究應(yīng)加強(qiáng)。

    目前的腫瘤治療都會帶來哪些毒性？

    徐教授：治療毒性包括很多方面，比如胃腸道反應(yīng)，我們知道很多靶向藥物都會引起腹瀉。另外，分子靶向藥物還可能會引起心臟毒性、心血管毒性，發(fā)生高血壓，心律衰竭等。但是目前還沒有很好的分子標(biāo)志物，能夠準(zhǔn)確預(yù)測哪些患者會出現(xiàn)毒性反應(yīng)，這也是今后需要開展的一個(gè)非常有意義的課題。

    與靶向藥物及蒽環(huán)類藥物治療相關(guān)的心血管毒性管理現(xiàn)狀如何？有哪些防止措施？

    徐教授：現(xiàn)在很多分子靶向藥物，如抗HER2藥物，抗血管生成藥物，多靶點(diǎn)藥物，或多或少都會有一些心血管毒性，例如心衰，高血壓，心律失常等副作用。我們知道這些毒性的大概發(fā)生率，但是在毒性的預(yù)防和治療上，目前還處于探索階段。以抗HER2藥物引起心臟毒性的預(yù)防為例，一般的情況下，我們使用左室射血學(xué)分?jǐn)?shù)判斷心臟毒性情況，左室射血學(xué)分?jǐn)?shù)＜50%，或者比基礎(chǔ)值低10%以上，這可能提示患者發(fā)生心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高。此時(shí)就需要對患者減量治療，或者給予一些預(yù)防心臟毒性的藥物。如針對蒽環(huán)類心臟毒性預(yù)防的藥物——右丙亞胺。其作用機(jī)制可能與自由基有關(guān)，在一些動物試驗(yàn)中顯示對靶向藥物的心臟毒性也有一定效果，但是相關(guān)臨床研究目前還處于探索階段。

    毒性管理的關(guān)鍵還是預(yù)防。預(yù)防的概念就是，要密切觀察這些毒性，定期做超聲、心電圖檢測或核素心臟掃描，還有相關(guān)酶檢測，以便盡早發(fā)現(xiàn)，盡早的給予預(yù)防和干預(yù)措施。

    馬教授：對于蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟毒性，防止措施有三種：一種是改變給藥方法，一種是改變藥物劑型，還有一種就是使用保護(hù)心臟的藥物。

    第一種，改變給藥的方法，比如阿霉素，為了減少心臟毒性可以持續(xù)給藥而不是突發(fā)給藥，可以延長它的輔助時(shí)間。第二種，把這些蒽環(huán)類藥物變成脂質(zhì)體，如脂質(zhì)體阿霉素、脂質(zhì)體柔紅霉素、脂質(zhì)體米托蒽醌，這些藥物在中國和歐洲都已經(jīng)獲得批準(zhǔn)。但非常遺憾的是，脂質(zhì)體也會造成心臟毒性，只是毒性有所減輕。第三種，使用心臟保護(hù)劑。到目前為止，中國甚至FDA唯一批準(zhǔn)的心臟保護(hù)劑是右丙亞胺。我們有一項(xiàng)納入4000多例患者的臨床研究，證實(shí)這種藥物能減少化療心臟毒性，尤其是蒽環(huán)類藥物心臟毒性。對于兒童白血病、成人白血病、淋巴瘤這些應(yīng)用蒽環(huán)類藥物的疾病，都可以應(yīng)用右丙亞胺進(jìn)行預(yù)防止療，能夠有效降低心臟毒性，尤其是蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的致死性的肥大性心肌病和心衰的發(fā)生。